Апиксабан

Апиксабан — прямой пероральный антикоагулянт, селективно и обратимо ингибирующий фактор свёртывания Xa (FXa) и предотвращающий превращение протромбина в тромбин, тем самым прерывая амплификацию каскада свёртывания крови. В отличие от гепаринов, апиксабан не требует антитромбина III в качестве кофактора, а в отличие от варфарина не действует через витамин-K-зависимый синтез факторов свёртывания.

Механизм действия

• Прямое обратимое ингибирование фактора Xa: апиксабан связывает активный центр фактора Xa с высокой аффинностью и селективностью, ингибируя как свободный фермент, так и FXa, связанный с протромбиназным комплексом на поверхности активированных тромбоцитов. Это двойное ингибирование клинически значимо, поскольку FXa, связанный с тромбом, защищён от антитромбин-зависимых ингибиторов, таких как гепарин.
• Нижестоящие эффекты: поскольку одна молекула FXa генерирует большое количество молекул тромбина, селективное ингибирование FXa приводит к мощному снижению образования тромбина, лучше сохраняя остаточную гемостатическую активность тромбина, чем прямые ингибиторы тромбина.
• Отсутствие прямого влияния на функцию тромбоцитов: апиксабан не ингибирует агрегацию тромбоцитов, хотя возможно удлинение времени кровотечения вследствие снижения образования тромбина.

Фармакокинетика

• Всасывание: пероральная биодоступность около 50 % (в отдельных исследованиях 43–46 %); пиковая концентрация в плазме достигается в течение 3–4 часов. Клинически значимого влияния пищи на всасывание нет.
• Объём распределения: около 21 л — относительно ограниченное тканевое распределение.
• Связывание с белками: 92–94 %, преимущественно с альбумином плазмы.
• Метаболизм: печёночный, преимущественно через CYP3A4/5 с небольшим вкладом CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2J2. Основной метаболит — сульфат O-деметил-апиксабана — фармакологически неактивен. Около 50 % пероральной дозы выводится в неизменённом виде.
• Период полувыведения: около 12 часов, что обосновывает приём дважды в сутки.
• Выведение: несколько путей — около 27 % почечным путём (наименьшая зависимость от почек среди DOAC), остальное — желчным и кишечным. Этот сбалансированный путь элиминации клинически важен у пациентов с нарушенной функцией почек.
• Транспортёры: субстрат P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP/ABCG2); комбинированные сильные ингибиторы или индукторы P-gp и CYP3A4 могут существенно изменять экспозицию апиксабана.

• Неклапанная фибрилляция предсердий (НКФП): профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с одним или несколькими факторами риска (перенесённый инсульт или ТИА, возраст ≥ 75 лет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, симптомная сердечная недостаточность).
• Тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА): лечение острого ТГВ и ТЭЛА, а также профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА после начальной терапии.
• Послеоперационная профилактика ВТЭ: профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.

• Гиперчувствительность к апиксабану или к любому из вспомогательных веществ.
• Активное клинически значимое кровотечение.
• Заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически значимым риском кровотечений.
• Поражения или состояния со значительным риском большого кровотечения (например, актуальное или недавнее язвенное поражение ЖКТ, злокачественные новообразования с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавние операции на головном или спинном мозге или органе зрения, недавнее внутричерепное кровоизлияние, известное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или крупные внутриспинальные или внутричерепные сосудистые аномалии).
• Совместное применение с любым другим антикоагулянтом, за исключением переходных схем или случаев, когда нефракционированный гепарин вводится в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера.

Частые (≥ 1/100 до < 1/10): анемия; кровотечения — глазные (включая конъюнктивальные), желудочно-кишечные, ректальные, дёсенные, урогенитальные; носовые кровотечения; тошнота; гематомы (синяки); повышение гамма-глутамилтрансферазы; гематурия; послеоперационные кровотечения.

Нечастые (≥ 1/1 000 до < 1/100): тромбоцитопения; гиперчувствительность, аллергический отёк, анафилаксия; зуд, алопеция; внутричерепное кровоизлияние; кровохарканье; внутрибрюшинные, геморроидальные, оральные кровотечения, гематохезия; артериальная гипотензия (в том числе процедурная); нарушения функциональных проб печени — повышение АСТ, щелочной фосфатазы, билирубина.

Редкие (< 1/1 000): кровотечения дыхательных путей; забрюшинные кровотечения; мышечные кровотечения.

Частота неизвестна: ангионевротический отёк.

Риск кровотечений: исходя из механизма действия, основная проблема безопасности — геморрагические осложнения. В ключевом исследовании ARISTOTLE (апиксабан против варфарина при НКФП) апиксабан показал более низкую частоту больших кровотечений и внутричерепных кровоизлияний по сравнению с варфарином при снижении частоты инсульта и системной эмболии.

• Сильные двойные ингибиторы CYP3A4 и P-gp (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ритонавир): противопоказаны или следует избегать — значительно увеличивают экспозицию апиксабана.
• Сильные двойные индукторы CYP3A4 и P-gp (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой): существенно снижают экспозицию апиксабана; совместное применение следует избегать.
• Другие антикоагулянты и антиагреганты (гепарины, низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс, прямые ингибиторы тромбина, антагонисты витамина K, двойная антиагрегантная терапия): повышают риск кровотечений; комбинацию необходимо тщательно обосновывать клинически.
• НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2: повышенный риск кровотечений.
• СИОЗС и СИОЗСН: могут умеренно повышать риск кровотечений.
• Грейпфрутовый сок: содержит ингибиторы CYP3A4; в больших количествах может увеличивать экспозицию.

Таблетки апиксабана принимают внутрь независимо от приёма пищи, проглатывая целиком и запивая водой. У пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетки можно измельчить и развести в воде, 5 % растворе декстрозы, яблочном соке или смешать с яблочным пюре и немедленно ввести.

Неклапанная фибрилляция предсердий

• Стандартная доза: 5 мг 2 раза в сутки.
• Сниженная доза (2,5 мг 2 раза в сутки): у пациентов, отвечающих хотя бы двум из следующих критериев — возраст ≥ 80 лет, масса тела ≤ 60 кг, креатинин сыворотки ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л). Также при тяжёлой почечной недостаточности (КК 15–29 мл/мин).

Лечение ТГВ/ТЭЛА

• Начало: 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней.
• Поддержание: 5 мг 2 раза в сутки.
• Длительная профилактика рецидива (после как минимум 6 месяцев стандартного лечения): 2,5 мг 2 раза в сутки.

Профилактика ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава

• Доза: 2,5 мг 2 раза в сутки, начиная через 12–24 часа после операции.
• Длительность: 32–38 дней после эндопротезирования тазобедренного сустава; 10–14 дней после эндопротезирования коленного сустава.

Почечная недостаточность

• КК ≥ 30 мл/мин: коррекция дозы при показаниях ВТЭ не требуется.
• КК 15–29 мл/мин: применять с осторожностью; при НКФП — сниженные дозы.
• КК < 15 мл/мин или диализ: не рекомендуется.

Печёночная недостаточность

• Лёгкая (Child-Pugh A): коррекция дозы не требуется.
• Умеренная (Child-Pugh B): применять с осторожностью.
• Тяжёлая (Child-Pugh C): не рекомендуется.

Пропущенная доза

Принять пропущенную дозу как только вспомнили в тот же день, затем возобновить приём 2 раза в сутки в обычном режиме. Не удваивать следующую дозу.

Купирование кровотечений

Рутинный контроль свёртывания не требуется, однако в неотложных ситуациях могут использоваться анти-FXa тесты, калиброванные для апиксабана. Специфический антидот андексанет альфа одобрен для жизнеугрожающих и неконтролируемых кровотечений на фоне апиксабана; неспецифические возможности включают концентрат четырёхфакторного протромбинового комплекса (4F-PCC), активированный уголь (в течение 2–6 часов после передозировки) и поддерживающие меры.

Хирургические и инвазивные процедуры

Апиксабан, как правило, следует отменить не менее чем за 48 часов до процедур с умеренным или высоким риском кровотечения и не менее чем за 24 часа до процедур с низким риском. Сроки возобновления зависят от риска кровотечения и адекватности гемостаза.

Спинальная/эпидуральная анестезия

Риск спинальной или эпидуральной гематомы — необходимо тщательно соблюдать сроки нейроаксиальных процедур относительно приёма апиксабана. Следить за пациентом на предмет признаков неврологических нарушений.

Беременность и грудное вскармливание

• Беременность: не рекомендуется; следует использовать более безопасные альтернативы (например, НМГ).
• Грудное вскармливание: прекратить кормление грудью или приём апиксабана с учётом соотношения польза/риск.

Пожилые пациенты

Корректировка дозы только по возрасту не требуется, однако при НКФП следует применять указанные выше критерии снижения дозы. Повышенный риск падений, полипрагмазия и снижение функции почек требуют повышенной настороженности в отношении риска кровотечений.

Влияние на способность управлять транспортом

Апиксабан не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами.

Препарат не требует особых условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке.

Обычно 3 года для таблеток, покрытых плёночной оболочкой. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускается по рецепту (Rx).