Apixaban

L’apixaban est un anticoagulant oral direct qui inhibe de manière sélective et réversible le facteur Xa de la coagulation (FXa), empêchant la conversion de la prothrombine en thrombine et interrompant ainsi l’amplification de la cascade de la coagulation. Contrairement aux héparines, l’apixaban ne nécessite pas d’antithrombine III comme cofacteur et, contrairement à la warfarine, il n’agit pas via la synthèse des facteurs de coagulation vitamine K-dépendants.

Mécanisme d’action

• Inhibition directe et réversible du facteur Xa : l’apixaban se lie au site actif du facteur Xa avec une forte affinité et sélectivité, inhibant à la fois l’enzyme libre et le FXa lié au complexe prothrombinase à la surface des plaquettes activées. Cette double inhibition est cliniquement importante car le FXa associé au caillot est protégé des inhibiteurs dépendants de l’antithrombine, comme l’héparine.
• Effets en aval : étant donné qu’une seule molécule de FXa génère un grand nombre de molécules de thrombine, l’inhibition sélective du FXa entraîne une réduction puissante de la génération de thrombine, tout en préservant mieux l’activité hémostatique résiduelle de la thrombine que les inhibiteurs directs de la thrombine.
• Pas d’effet direct sur la fonction plaquettaire : l’apixaban n’inhibe pas l’agrégation plaquettaire, bien qu’un allongement du temps de saignement puisse survenir, secondaire à la baisse de génération de thrombine.

Pharmacocinétique

• Absorption : biodisponibilité orale d’environ 50 % (43–46 % selon certaines études) ; pic plasmatique atteint en 3 à 4 heures. L’absorption n’est pas cliniquement modifiée par les aliments.
• Volume de distribution : environ 21 L — distribution tissulaire relativement limitée.
• Liaison aux protéines plasmatiques : 92–94 %, principalement à l’albumine.
• Métabolisme : hépatique, principalement via le CYP3A4/5, avec des contributions mineures des CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2J2. Le principal métabolite, le sulfate d’O-déméthyl-apixaban, est pharmacologiquement inactif. Environ 50 % de la dose orale est excrétée inchangée.
• Demi-vie : environ 12 heures, autorisant une administration biquotidienne.
• Excrétion : voies multiples — environ 27 % par voie rénale (la plus faible dépendance rénale parmi les AOD), le reste étant éliminé par voies biliaire et intestinale. Cette élimination équilibrée est cliniquement importante chez les patients insuffisants rénaux.
• Transporteurs : substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2) ; les inhibiteurs ou inducteurs puissants combinés de la P-gp et du CYP3A4 peuvent modifier significativement l’exposition à l’apixaban.

• Fibrillation atriale non valvulaire (FANV) : prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez l’adulte présentant au moins un facteur de risque (antécédent d’AVC ou d’AIT, âge ≥ 75 ans, hypertension, diabète, insuffisance cardiaque symptomatique).
• Thrombose veineuse profonde (TVP) et embolie pulmonaire (EP) : traitement de la TVP et de l’EP aiguës, et prévention des récidives de TVP et d’EP après le traitement initial.
• Prophylaxie postopératoire de la MTEV : prévention de la maladie thromboembolique veineuse chez l’adulte ayant subi une chirurgie programmée de remplacement de hanche ou de genou.

• Hypersensibilité à l’apixaban ou à l’un des excipients.
• Saignement actif cliniquement significatif.
• Maladie hépatique associée à une coagulopathie et un risque hémorragique cliniquement pertinent.
• Lésions ou états à risque significatif de saignement majeur (par ex. ulcération gastro-intestinale en cours ou récente, tumeurs malignes à haut risque hémorragique, traumatisme cérébral ou médullaire récent, chirurgie cérébrale, médullaire ou oculaire récente, hémorragie intracrânienne récente, varices œsophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrismes vasculaires ou anomalies vasculaires intramédullaires ou intracérébrales majeures).
• Traitement concomitant par tout autre anticoagulant, à l’exception du relais thérapeutique ou de l’héparine non fractionnée à dose nécessaire au maintien d’un cathéter veineux ou artériel central.

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) : anémie ; hémorragies — oculaire (y compris conjonctivale), gastro-intestinale, rectale, gingivale, urogénitale ; épistaxis ; nausées ; ecchymoses ; élévation de la gamma-glutamyltransférase ; hématurie ; hémorragie post-procédurale.

Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) : thrombopénie ; hypersensibilité, œdème allergique, anaphylaxie ; prurit, alopécie ; hémorragie intracrânienne ; hémoptysie ; hémorragie intra-abdominale, hémorroïdaire, buccale, hématochézie ; hypotension (y compris procédurale) ; anomalies des tests hépatiques — ASAT, phosphatases alcalines, bilirubine.

Rares (< 1/1 000) : hémorragie des voies respiratoires ; hémorragie rétropéritonéale ; hémorragie musculaire.

Fréquence indéterminée : angiœdème.

Risque hémorragique : comme on peut s’y attendre du fait de son mécanisme, la principale préoccupation de sécurité est l’hémorragie. Dans l’essai pivot ARISTOTLE (apixaban vs warfarine dans la FANV), l’apixaban a démontré des taux plus faibles de saignements majeurs et d’hémorragies intracrâniennes que la warfarine, tout en réduisant les AVC et l’embolie systémique.

• Inhibiteurs puissants combinés du CYP3A4 et de la P-gp (par ex. kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, ritonavir) : contre-indiqués ou à éviter — augmentent significativement l’exposition à l’apixaban.
• Inducteurs puissants combinés du CYP3A4 et de la P-gp (par ex. rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) : diminuent fortement l’exposition à l’apixaban ; co-administration à éviter.
• Autres anticoagulants et antiagrégants plaquettaires (héparines, héparines de bas poids moléculaire, fondaparinux, inhibiteurs directs de la thrombine, AVK, double antiagrégation plaquettaire) : augmentent le risque hémorragique ; l’association exige une justification clinique soigneuse.
• AINS, y compris inhibiteurs sélectifs de la COX-2 : risque hémorragique accru.
• ISRS et IRSN : peuvent modestement majorer le risque hémorragique.
• Jus de pamplemousse : contient des inhibiteurs du CYP3A4 ; de grandes quantités peuvent augmenter l’exposition.

Les comprimés d’apixaban sont pris par voie orale avec ou sans aliments, avalés entiers avec de l’eau. Pour les patients incapables d’avaler des comprimés entiers, les comprimés peuvent être écrasés et mis en suspension dans de l’eau, du sérum glucosé à 5 % ou du jus de pomme, ou mélangés à de la compote de pomme et administrés immédiatement.

Fibrillation atriale non valvulaire

• Posologie standard : 5 mg deux fois par jour.
• Posologie réduite (2,5 mg deux fois par jour) : chez les patients présentant au moins deux des critères suivants — âge ≥ 80 ans, poids corporel ≤ 60 kg, créatininémie ≥ 1,5 mg/dL (133 µmol/L). Également chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (ClCr 15–29 mL/min).

Traitement de la TVP/EP

• Initial : 10 mg deux fois par jour pendant 7 jours.
• Entretien : 5 mg deux fois par jour.
• Prévention prolongée des récidives (après au moins 6 mois de traitement standard) : 2,5 mg deux fois par jour.

Prophylaxie de la MTEV après prothèse de hanche ou de genou

• Posologie : 2,5 mg deux fois par jour, débutée 12 à 24 heures après la chirurgie.
• Durée : 32 à 38 jours après prothèse de hanche ; 10 à 14 jours après prothèse de genou.

Insuffisance rénale

• ClCr ≥ 30 mL/min : pas d’ajustement pour les indications MTEV.
• ClCr 15–29 mL/min : à utiliser avec prudence ; réduction posologique en FANV.
• ClCr < 15 mL/min ou dialyse : non recommandé.

Insuffisance hépatique

• Légère (Child-Pugh A) : pas d’ajustement.
• Modérée (Child-Pugh B) : à utiliser avec prudence.
• Sévère (Child-Pugh C) : non recommandé.

Dose oubliée

Prendre la dose oubliée dès que possible le même jour, puis reprendre la posologie biquotidienne habituelle. Ne pas doubler la dose suivante.

Gestion des saignements

Aucune surveillance régulière de la coagulation n’est requise, mais des dosages anti-FXa calibrés pour l’apixaban peuvent être utilisés en urgence. L’antidote spécifique andexanet alfa est autorisé pour les saignements menaçant le pronostic vital ou non contrôlés sous apixaban ; les options non spécifiques comprennent le concentré de complexe prothrombique à 4 facteurs (PPSB 4F), le charbon activé (dans les 2 à 6 heures après surdosage) et les mesures de soutien.

Interventions chirurgicales et invasives

L’apixaban doit généralement être interrompu au moins 48 heures avant les interventions à risque hémorragique modéré ou élevé, et au moins 24 heures avant les interventions à faible risque hémorragique. Le moment de reprise dépend du risque hémorragique de l’intervention et de la qualité de l’hémostase obtenue.

Anesthésie rachidienne/péridurale

Risque d’hématome spinal ou péridural — un calendrier précis des procédures neuraxiales par rapport à l’administration d’apixaban est essentiel. Surveiller les patients à la recherche de signes d’atteinte neurologique.

Grossesse et allaitement

• Grossesse : non recommandé ; privilégier des alternatives plus sûres (par ex. HBPM).
• Allaitement : interrompre l’allaitement ou l’apixaban en fonction de l’évaluation bénéfice/risque.

Personnes âgées

Pas d’ajustement spécifique lié au seul âge, mais appliquer les critères de réduction posologique ci-dessus dans la FANV. Le risque accru de chute, la polymédication et la dégradation de la fonction rénale justifient une vigilance hémorragique renforcée.

Effet sur la conduite

L’apixaban a une influence nulle ou négligeable sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines.

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation. À conserver dans l’emballage d’origine.

Typiquement 3 ans pour les comprimés pelliculés. Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l’emballage.

Soumis à prescription médicale (Rx).