Apixaban

Apixaban ist ein direktes orales Antikoagulans, das den Gerinnungsfaktor Xa (FXa) selektiv und reversibel hemmt. Es verhindert die Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin und unterbricht damit die Verstärkung der Gerinnungskaskade. Im Unterschied zu Heparinen benötigt Apixaban kein Antithrombin III als Kofaktor; im Unterschied zu Warfarin wirkt es nicht über die Synthese Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktoren.

Wirkmechanismus

• Direkte, reversible Hemmung von Faktor Xa: Apixaban bindet mit hoher Affinität und Selektivität an das aktive Zentrum von FXa und hemmt sowohl das freie Enzym als auch FXa innerhalb des Prothrombinase-Komplexes auf der Oberfläche aktivierter Thrombozyten. Diese duale Hemmung ist klinisch relevant, weil gerinnselgebundenes FXa vor antithrombinabhängigen Inhibitoren wie Heparin geschützt ist.
• Nachgeschaltete Effekte: Da ein einzelnes FXa-Molekül eine große Zahl Thrombinmoleküle erzeugt, bewirkt die selektive FXa-Hemmung eine deutliche Reduktion der Thrombinbildung, lässt aber die hämostatisch notwendige Restaktivität von Thrombin besser bestehen als direkte Thrombininhibitoren.
• Kein direkter Effekt auf die Thrombozytenfunktion: Apixaban hemmt die Thrombozytenaggregation nicht; eine Verlängerung der Blutungszeit kann aber sekundär durch die verringerte Thrombinbildung auftreten.

Pharmakokinetik

• Resorption: orale Bioverfügbarkeit ca. 50 % (in einigen Studien 43–46 %); Spitzenplasmakonzentration innerhalb von 3–4 Stunden. Die Resorption wird durch Nahrung klinisch nicht relevant beeinflusst.
• Verteilungsvolumen: ca. 21 l — relativ begrenzte Gewebeverteilung.
• Plasmaproteinbindung: 92–94 %, überwiegend an Albumin.
• Metabolismus: hepatisch, primär über CYP3A4/5 mit geringeren Beiträgen von CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2J2. Der Hauptmetabolit O-Desmethylapixaban-Sulfat ist pharmakologisch inaktiv. Etwa 50 % einer oralen Dosis werden unverändert ausgeschieden.
• Halbwertszeit: ca. 12 Stunden, was eine zweimal tägliche Dosierung unterstützt.
• Ausscheidung: mehrere Eliminationswege — ca. 27 % renal (die geringste Nierenabhängigkeit unter den DOAKs), der Rest biliär und intestinal. Diese ausgewogene Elimination ist bei eingeschränkter Nierenfunktion klinisch bedeutsam.
• Transporter: Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP/ABCG2); kombinierte starke P-gp- und CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren können die Apixaban-Exposition deutlich verändern.

• Nicht-valvuläres Vorhofflimmern (NVAF): Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit einem oder mehreren Risikofaktoren (z. B. früherer Schlaganfall oder TIA, Alter ≥ 75 Jahre, Hypertonie, Diabetes, symptomatische Herzinsuffizienz).
• Tiefe Beinvenenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE): Behandlung der akuten TVT und LE sowie Sekundärprävention rezidivierender TVT und LE nach initialer Therapie.
• Postoperative VTE-Prophylaxe: Prävention venöser Thromboembolien bei erwachsenen Patientinnen und Patienten nach elektivem Hüft- oder Kniegelenkersatz.

• Überempfindlichkeit gegen Apixaban oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Akute klinisch relevante Blutung.
• Lebererkrankungen mit Koagulopathie und klinisch relevantem Blutungsrisiko.
• Läsionen oder Zustände mit erheblichem Risiko schwerer Blutungen (z. B. aktuelle oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzera, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich erlittene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzliche Hirn-, Wirbelsäulen- oder Augenoperationen, kürzliche intrakranielle Blutung, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Malformationen, Gefäßaneurysmen oder schwere intraspinale bzw. intrazerebrale Gefäßanomalien).
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen Antikoagulanzien, mit Ausnahme des Therapiewechsels oder einer für die Erhaltung eines zentralen venösen oder arteriellen Katheters erforderlichen Dosis unfraktionierten Heparins.

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Anämie; Blutungen — Auge (einschließlich Konjunktiva), gastrointestinal, rektal, gingival, urogenital; Epistaxis; Übelkeit; Kontusionen (Hämatome); Anstieg der Gamma-Glutamyltransferase; Hämaturie; postprozedurale Blutung.

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100): Thrombozytopenie; Überempfindlichkeit, allergisches Ödem, Anaphylaxie; Pruritus, Alopezie; intrakranielle Blutung; Hämoptyse; intraabdominelle Blutung, Hämorrhoidalblutung, Mundblutung, Hämatochezie; Hypotonie (einschließlich prozedural); pathologische Leberwerte — Anstieg von AST, alkalischer Phosphatase, Bilirubin.

Selten (< 1/1.000): Blutungen der Atemwege; retroperitoneale Blutung; Muskelblutung.

Nicht bekannt: Angioödem.

Blutungsrisiko: Wie aus dem Wirkmechanismus zu erwarten, ist die Hauptsicherheitsfrage die Blutung. In der zulassungsrelevanten ARISTOTLE-Studie (Apixaban vs. Warfarin bei NVAF) zeigte Apixaban niedrigere Raten schwerer Blutungen und intrakranieller Blutungen als Warfarin bei gleichzeitiger Reduktion von Schlaganfällen und systemischen Embolien.

• Starke duale CYP3A4- und P-gp-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Ritonavir): kontraindiziert oder zu vermeiden — erhöhen die Apixaban-Exposition deutlich.
• Starke duale CYP3A4- und P-gp-Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut): senken die Apixaban-Exposition erheblich; gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden.
• Andere Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer (Heparine, niedermolekulare Heparine, Fondaparinux, direkte Thrombininhibitoren, Vitamin-K-Antagonisten, duale Thrombozytenaggregationshemmung): erhöhen das Blutungsrisiko; eine Kombination erfordert eine sorgfältige klinische Begründung.
• NSAR einschließlich selektiver COX-2-Hemmer: erhöhtes Blutungsrisiko.
• SSRI und SNRI: können das Blutungsrisiko moderat erhöhen.
• Grapefruitsaft: enthält CYP3A4-Inhibitoren; größere Mengen können die Exposition erhöhen.

Apixaban-Tabletten werden unzerkaut mit Wasser oral eingenommen, mit oder ohne Nahrung. Für Personen, die ganze Tabletten nicht schlucken können, können Apixaban-Tabletten zerstoßen und in Wasser, 5%iger Dextroselösung oder Apfelsaft suspendiert oder mit Apfelmus vermischt und unverzüglich angewendet werden.

Nicht-valvuläres Vorhofflimmern

• Standarddosis: 5 mg zweimal täglich.
• Reduzierte Dosis (2,5 mg zweimal täglich): bei Patientinnen und Patienten mit mindestens zwei der folgenden Kriterien — Alter ≥ 80 Jahre, Körpergewicht ≤ 60 kg, Serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l). Ebenso bei schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 15–29 ml/min).

Behandlung TVT/LE

• Initial: 10 mg zweimal täglich für 7 Tage.
• Erhaltung: 5 mg zweimal täglich.
• Verlängerte Rezidivprävention (nach mindestens 6 Monaten Standardtherapie): 2,5 mg zweimal täglich.

VTE-Prophylaxe nach Hüft- oder Knieersatz

• Dosis: 2,5 mg zweimal täglich, Beginn 12–24 Stunden nach der Operation.
• Dauer: 32–38 Tage nach Hüftgelenkersatz; 10–14 Tage nach Kniegelenkersatz.

Niereninsuffizienz

• CrCl ≥ 30 ml/min: keine Dosisanpassung für VTE-Indikationen.
• CrCl 15–29 ml/min: mit Vorsicht anwenden; reduzierte Dosen bei NVAF.
• CrCl < 15 ml/min oder Dialyse: nicht empfohlen.

Leberinsuffizienz

• Leicht (Child-Pugh A): keine Dosisanpassung.
• Mittelschwer (Child-Pugh B): mit Vorsicht anwenden.
• Schwer (Child-Pugh C): nicht empfohlen.

Vergessene Dosis

Die vergessene Dosis am selben Tag sobald wie möglich einnehmen, anschließend das übliche Schema mit zweimal täglicher Einnahme fortsetzen. Die nächste Dosis nicht verdoppeln.

Management von Blutungen

Eine routinemäßige Gerinnungsüberwachung ist nicht erforderlich; in Notfällen können Anti-FXa-Assays, die für Apixaban kalibriert sind, eingesetzt werden. Das spezifische Antidot Andexanet alfa ist für lebensbedrohliche oder unkontrollierte Blutungen unter Apixaban zugelassen; unspezifische Optionen umfassen Vierfaktoren-Prothrombinkomplex-Konzentrat (4F-PCC), Aktivkohle (innerhalb von 2–6 Stunden nach Überdosierung) und supportive Maßnahmen.

Operative und invasive Eingriffe

Apixaban sollte in der Regel mindestens 48 Stunden vor Eingriffen mit mäßigem oder hohem Blutungsrisiko und mindestens 24 Stunden vor Eingriffen mit niedrigem Blutungsrisiko abgesetzt werden. Der Zeitpunkt des Wiederbeginns richtet sich nach dem Blutungsrisiko des Eingriffs und nach der Suffizienz der Hämostase.

Spinal-/Epiduralanästhesie

Risiko eines spinalen oder epiduralen Hämatoms — eine sorgfältige zeitliche Abstimmung neuraxialer Verfahren zur Apixaban-Dosierung ist essenziell. Patientinnen und Patienten sind auf Anzeichen neurologischer Funktionsstörungen zu überwachen.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Schwangerschaft: nicht empfohlen; sicherere Alternativen (z. B. NMH) verwenden.
• Stillzeit: Stillen oder Apixaban auf Grundlage einer Nutzen-Risiko-Bewertung beenden.

Ältere Patientinnen und Patienten

Keine spezifische Anpassung allein aufgrund des Alters, aber die oben genannten Dosisreduktionskriterien bei NVAF anwenden. Erhöhtes Sturzrisiko, Polypharmazie und nachlassende Nierenfunktion erfordern eine erhöhte Wachsamkeit gegenüber dem Blutungsrisiko.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Apixaban hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Dieses Arzneimittel erfordert keine besonderen Lagerungsbedingungen. In der Originalverpackung aufbewahren.

Üblicherweise 3 Jahre für die Filmtabletten. Nach dem auf der Verpackung aufgedruckten Verfalldatum nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx).