Proguanil

Proguanil jest jednym z najstarszych syntetycznych leków przeciwmalarycznych wciąż aktywnie stosowanych, z podwójnym sposobem działania, który stał się coraz bardziej istotny w miarę, jak oporność erodowała użyteczność jednomechanizmowych leków przeciwmalarycznych. Po wchłonięciu doustnym frakcja jest przekształcana przez wątrobowy CYP2C19 (głównie) i CYP3A4 do cykloguanilu, triazyny hamującej DHFR Plasmodium. Sam związek macierzysty również wywiera aktywność przeciwmalaryczną, zapadając potencjał błonowy mitochondriów pasożyta — niezależnie od tworzenia cykloguanilu — a ta właściwość leży u podstaw synergii z atowakwonem.

Mechanizm działania

• Aktywacja do cykloguanilu (szlak DHFR): proguanil jest cyklizowany przez wątrobowy CYP2C19 (i w mniejszym stopniu CYP3A4) do cykloguanilu, dihydrotriazyny. Cykloguanil wiąże reduktazę dihydrofolianu Plasmodium (DHFR) z dużo wyższym powinowactwem niż enzym ludzki, blokując redukcję dihydrofolianu do tetrahydrofolianu.
• Downstream: wyczerpanie zależnych od tetrahydrofolianu donorów jednowęglowych zatrzymuje syntezę puryn i pirymidyn de novo pasożyta, zatrzymując replikację DNA. Efekt objawia się jako niepowodzenie podziału jądrowego w stadium schizont w postaciach wątrobowych i erytrocytarnych.
• Oporność na cykloguanil: szybki rozwój oporności w wielu regionach (mutacje punktowe DHFR S108N, N51I, C59R, I164L nadają coraz wyższe poziomy oporności na cykloguanil i pirymetaminę). Ta oporność ogranicza skuteczność monoterapii proguanilem i jest powodem, dla którego rzadko jest stosowany sam.
• Aktywność niezależna od cykloguanilu: sam proguanil (nie poprzez cykloguanil) zapada potencjał błonowy mitochondriów pasożyta w stężeniach osiąganych in vivo. Działanie to jest synergiczne z atowakwonem — proguanil wzmacnia efekt atowakwonu na kompleks bc1 i depolaryzuje mitochondria pasożyta, nawet u osób słabo metabolizujących CYP2C19, którzy wytwarzają niewiele cykloguanilu. To podstawa wysoce skutecznego skojarzenia Malarone (atowakwon/proguanil).
• Słabo metabolizujący CYP2C19: 3–5% rasy kaukaskiej, 15–20% Azjatów Wschodnich i ~4% populacji rasy czarnej to słabo metabolizujący CYP2C19; wytwarzają niewiele cykloguanilu. Dla monoterapii proguanilem ma to istotne znaczenie; dla Malarone nie, ponieważ niezależna od cykloguanilu synergia z atowakwonem zachowuje skuteczność.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie i pełne po dawkach doustnych 50–500 mg; biodostępność jest wysoka, ale dane farmakokinetyczne są ograniczone w wartościach bezwzględnych. Przyjmować z pokarmem lub napojem mlecznym, aby zmniejszyć dolegliwości żołądkowo-jelitowe.
• Objętość dystrybucji: rozległa dystrybucja tkankowa (nie formalnie scharakteryzowana).
• Wiązanie z białkami: około 75%.
• Metabolizm: cyklizacja przez CYP2C19 dominujący (z CYP3A4) do cykloguanilu; niewielka de-izopropylacja do 4-chlorofenylobiguanidu.
• Okres półtrwania: proguanil macierzysty ~20 godzin; cykloguanil krótszy (~12 godzin).
• Wydalanie: głównie nerkowe — zarówno macierzysty, jak i cykloguanil są wydalane w moczu. Proguanil istotnie kumuluje się w ciężkich zaburzeniach czynności nerek, zwiększając ryzyko toksyczności — podstawa nerkowego przeciwwskazania w profilaktyce Malarone.

• Zapobieganie malarii Plasmodium falciparum u dorosłych i dzieci (w skojarzeniu z atowakwonem, jako Malarone).
• Leczenie ostrej, niepowikłanej malarii Plasmodium falciparum u dorosłych i dzieci (w skojarzeniu z atowakwonem, jako Malarone).
• Historyczne/niszowe: zapobieganie malarii Plasmodium wrażliwej na chlorochinę przy stosowaniu z chlorochiną (schemat obecnie rzadko zalecany ze względu na malejącą wrażliwość na chlorochinę i lepsze alternatywy).

Proguanil ma również aktywność przeciwko stadium wątrobowemu Plasmodium vivax i P. ovale, ale nie jest preferowanym środkiem do radykalnego wyleczenia (prymakwina lub tafenokwina, w skojarzeniu z testem G6PD, są standardem).

• Nadwrażliwość na proguanil, atowakwon (w skojarzeniu) lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min): profilaktyka proguanilem lub profilaktyka Malarone jest przeciwwskazana ze względu na kumulację proguanilu i cykloguanilu. Stosowanie w leczeniu w ciężkich zaburzeniach czynności nerek wymaga starannej oceny ryzyka–korzyści.

Monoterapia proguanilem — częste: łagodne dolegliwości żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha), owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, łagodna utrata włosów przy przedłużonym stosowaniu.

Malarone (atowakwon/proguanil) — częste (≥1/100 do <1/10): ból głowy, ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka, zawroty głowy, kaszel, zwiększenie aktywności transaminaz, wysypka, świąd, żywe sny.

Niezbyt częste do rzadkich: owrzodzenia jamy ustnej, łysienie, niedokrwistość, neutropenia, ciężkie reakcje skórne (rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona), cholestatyczne zapalenie wątroby, zapalenie trzustki, anafilaksja (bardzo rzadko).

Rozważania dotyczące ciąży: długie doświadczenie kliniczne potwierdza bezpieczeństwo proguanilu w ciąży w standardowych dawkach przeciwmalarycznych; suplementacja folianem (5 mg/dobę) jest zalecana, gdy proguanil jest stosowany w ciąży, ze względu na słabą aktywność antyfolianową u gospodarza.

• Warfaryna i inne kumarynowe leki przeciwzakrzepowe: proguanil może nasilać efekt przeciwzakrzepowy — monitorować INR ściśle.
• Cymetydyna: zmniejsza metabolizm proguanilu do cykloguanilu (hamowanie CYP).
• Kotrimoksazol, pirymetamina, sulfonamidy: addytywny efekt antyfolianowy — generalnie unikać skojarzenia przez przedłużone okresy.
• Leki zobojętniające kwas zawierające magnez i glin, kaolin: zmniejszają wchłanianie proguanilu; rozdzielić o ≥1 godzinę.
• Silne inhibitory CYP2C19 (esomeprazol, fluwoksamina, flukonazol, worykonazol): zmniejszają tworzenie cykloguanilu — istotne klinicznie dla monoterapii proguanilem; mniej istotne dla Malarone ze względu na synergię niezależną od cykloguanilu.
• Silne induktory CYP2C19 (ryfampicyna): zwiększają tworzenie cykloguanilu, ale mogą również nieprzewidywalnie zmniejszać ogólną ekspozycję na proguanil.
• Doustna żywa szczepionka przeciw tyfusowi (Ty21a / Vivotif): proguanil zwykle nie znosi odpowiedzi, ale oznakowanie produktu może zalecać krótką separację; atowakwon/proguanil i Ty21a mogą być współpodawane zgodnie z aktualnymi wytycznymi medycyny podróży WHO.
• Pokarm: przyjmować z pokarmem lub mlecznym napojem zawierającym tłuszcz, aby zmniejszyć dolegliwości żołądkowo-jelitowe oraz (w skojarzeniu z atowakwonem) zoptymalizować wchłanianie atowakwonu.

Tabletki połykać w całości z pokarmem lub napojem mlecznym. Atowakwon/proguanil należy zawsze przyjmować o tej samej porze każdego dnia, aby utrzymać stabilne wchłanianie składnika atowakwonu.

Monoterapia proguanilem (Paludrine)

• Profilaktyka u dorosłych: 200 mg (2 × 100 mg tabletki) raz na dobę, rozpoczynając 1 tydzień przed wjazdem do obszaru malarycznego i kontynuując przez 4 tygodnie po opuszczeniu.
• Profilaktyka u dzieci: dawkowanie na podstawie masy ciała zgodnie z aktualnym oznakowaniem produktu.
• W skojarzeniu z chlorochiną (schemat historyczny): proguanil 200 mg dziennie + chlorochina 300 mg zasady tygodniowo.

Atowakwon/proguanil (Malarone) — profilaktyka

Tabletki dla dorosłych zawierają 250 mg atowakwonu + 100 mg proguanilu. Przyjmować z pokarmem raz na dobę.

• Dorośli i pacjenci pediatryczni ≥40 kg: 1 tabletka dla dorosłych raz na dobę.
• Pediatryczne przedziały masy ciała z tabletkami o mocy pediatrycznej (62,5 mg / 25 mg):
  • 11–20 kg: 1 tabletka pediatryczna raz na dobę.
  • 21–30 kg: 2 tabletki pediatryczne raz na dobę.
  • 31–40 kg: 3 tabletki pediatryczne raz na dobę.
• Harmonogram: rozpocząć 1–2 dni przed wjazdem do obszaru malarycznego; kontynuować codziennie podczas pobytu; kontynuować przez 7 dni po opuszczeniu obszaru malarycznego.

Atowakwon/proguanil (Malarone) — leczenie ostrej niepowikłanej malarii P. falciparum

• Dorośli i pacjenci pediatryczni ≥40 kg: 4 tabletki dla dorosłych raz na dobę przez 3 kolejne dni.
• Pediatryczne przedziały masy ciała: według masy ciała, używając tabletek dla dorosłych lub pediatrycznych; sprawdzić aktualne oznakowanie.

Zaburzenia czynności nerek

• CrCl ≥30 mL/min: standardowe dawkowanie.
• CrCl <30 mL/min: profilaktyka Malarone przeciwwskazana. Stosowanie w leczeniu wymaga starannej oceny ryzyka–korzyści i dostosowania dawki zgodnie z aktualnymi wytycznymi — proguanil i cykloguanil kumulują się.
• Hemodializa: ograniczone dane; wymagany wkład specjalisty.

Zaburzenia czynności wątroby

Stosować z ostrożnością; dane kliniczne są ograniczone.

Pominięta dawka

Przyjąć jak najszybciej z pokarmem; jeśli zbliża się czas kolejnej dawki, pominąć pominiętą dawkę. Adherencja jest szczególnie ważna w profilaktyce malarii — nawet pojedyncze pominięte dawki w krótkim schemacie Malarone istotnie naruszają ochronę.

Suplementacja folianem w ciąży

Proguanil słabo hamuje ludzką DHFR i może, przy przedłużonym stosowaniu, przyczynić się do funkcjonalnej niewystarczalności folianu. U kobiet w ciąży przyjmujących schematy przeciwmalaryczne zawierające proguanil współprzepisać kwas foliowy 5 mg/dobę w okresie wrażliwości (zwykle pierwszy trymestr i do porodu dla trwającej ekspozycji).

Nadwrażliwość

Odstawić w przypadku wystąpienia wysypki, szczególnie pęcherzowej lub z zajęciem błony śluzowej. Zgłaszano rzadkie ciężkie reakcje skórne.

Oporność i adherencja

Ścisła codzienna adherencja jest niezbędna dla skuteczności profilaktyki Malarone. Niepowodzenie profilaktyki lub leczenia atowakwonem/proguanilem powinno skłonić do oceny w kierunku oporności na atowakwon (mutacje cytochromu b Plasmodium Y268S/Y268N/Y268C) i rozważenia alternatywnych środków.

Wymioty

Jeśli wymioty wystąpią w ciągu 1 godziny od dawki, powtórzyć dawkę. Utrzymujące się wymioty naruszają wchłanianie; przejść na pozajelitowy lek przeciwmalaryczny, jeśli wskazanie leczenia i ciężkość.

Ciąża i karmienie piersią

• Ciąża: długie doświadczenie u ludzi potwierdza bezpieczeństwo proguanilu w standardowych dawkach; zalecana suplementacja folianem (5 mg/dobę). Dane dotyczące atowakwonu/proguanilu (Malarone) w ciąży są mniej rozległe — wiele wytycznych sugeruje alternatywne schematy (meflochinę dla obszarów bez oporności na chlorochinę lub chlorochinę dla obszarów wrażliwych) w pierwszym trymestrze, z Malarone rozważanym w późniejszych trymestrach, gdy alternatywy są nieodpowiednie.
• Karmienie piersią: małe ilości proguanilu i cykloguanilu są wydalane do mleka; niewystarczające do zapewnienia ochrony niemowlęcia, ale na ogół uważane za bezpieczne dla karmionego niemowlęcia.

Stosowanie u dzieci

Atowakwon/proguanil (Malarone) jest szeroko stosowany u dzieci od około 5 kg wzwyż z pediatrycznymi tabletkami dawkowanymi według przedziałów masy ciała. Monoterapia proguanilem jest obecnie rzadko stosowana w nowoczesnej medycynie podróży dla dzieci.

Osoby w podeszłym wieku

Brak specyficznego dostosowania dawki; upewnić się, że czynność nerek jest rozsądna przed przepisaniem do profilaktyki.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Zgłaszano zawroty głowy z atowakwonem/proguanilem; pacjenci dotknięci tymi objawami powinni unikać prowadzenia pojazdów.

Przechowywać poniżej 25–30 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Zwykle 3 lata dla nieotwartych blistrów. Nie stosować po upływie daty ważności.

Wymagana recepta (Rx). Często wydawany przez kliniki medycyny podróży w profilaktyce malarii. Monoterapia proguanilem (Paludrine) jest obecnie rzadka w praktyce klinicznej; skojarzenie w stałej dawce z atowakwonem (Malarone) stanowi prawie całe obecne zastosowanie proguanilu w medycynie podróży.