Proguanile

Proguanile è uno dei più antichi antimalarici sintetici ancora attivamente utilizzati, con una doppia modalità d’azione divenuta sempre più importante con l’erosione dell’utilità degli antimalarici a meccanismo singolo per via della resistenza. Dopo l’assorbimento orale, una frazione viene convertita dal CYP2C19 epatico (prevalentemente) e dal CYP3A4 in cicloguanile, una triazina che inibisce la DHFR di Plasmodium. Il composto di origine esercita anche un’attività antimalarica facendo collassare il potenziale di membrana mitocondriale del parassita — indipendentemente dalla formazione di cicloguanile — e questa proprietà è alla base della sinergia con atovaquone.

Meccanismo d’azione

• Attivazione a cicloguanile (via DHFR): proguanile viene ciclizzato dal CYP2C19 epatico (e, in misura minore, dal CYP3A4) a cicloguanile, una diidrotriazina. Cicloguanile si lega alla diidrofolato reduttasi (DHFR) di Plasmodium con affinità molto superiore a quella dell’enzima umano, bloccando la riduzione del diidrofolato a tetraidrofolato.
• A valle: l’esaurimento dei donatori monocarbonio tetraidrofolato-dipendenti arresta la sintesi de novo di purine e pirimidine del parassita, bloccando la replicazione del DNA. L’effetto si manifesta come fallimento della divisione nucleare alla fase di schizonte nelle forme epatiche ed eritrocitarie.
• Resistenza al cicloguanile: rapido sviluppo di resistenza in molte regioni (le mutazioni puntiformi della DHFR S108N, N51I, C59R, I164L conferiscono livelli crescenti di resistenza a cicloguanile e pirimetamina). Questa resistenza limita l’efficacia della monoterapia con proguanile ed è il motivo per cui è raramente usato da solo.
• Attività indipendente dal cicloguanile: proguanile stesso (non tramite cicloguanile) fa collassare il potenziale di membrana mitocondriale del parassita a concentrazioni raggiunte in vivo. Questa azione è sinergica con atovaquone — proguanile potenzia l’effetto di atovaquone sul complesso bc1 e depolarizza il mitocondrio del parassita, anche nei metabolizzatori lenti del CYP2C19 che generano poco cicloguanile. È la base per la efficace associazione Malarone (atovaquone/proguanile).
• Metabolizzatori lenti del CYP2C19: il 3–5% dei caucasici, il 15–20% degli asiatici orientali e il ~4% delle popolazioni nere sono metabolizzatori lenti del CYP2C19; generano poco cicloguanile. Ciò ha importanza sostanziale per la monoterapia con proguanile; non per Malarone, perché la sinergia indipendente dal cicloguanile con atovaquone preserva l’efficacia.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido e completo dopo dosi orali di 50–500 mg; la biodisponibilità è alta ma i dati farmacocinetici sono limitati in termini assoluti. Assumere con cibo o con una bevanda al latte per ridurre il disturbo gastrointestinale.
• Volume di distribuzione: ampia distribuzione tissutale (non formalmente caratterizzato).
• Legame proteico: circa 75%.
• Metabolismo: ciclizzazione predominante da CYP2C19 (con CYP3A4) a cicloguanile; minore de-isopropilazione a 4-clorofenil-biguanide.
• Emivita: composto di origine proguanile ~20 ore; cicloguanile più breve (~12 ore).
• Escrezione: prevalentemente renale — sia il composto di origine sia il cicloguanile sono escreti nelle urine. Proguanile si accumula significativamente nell’insufficienza renale grave, aumentando il rischio di tossicità — base della controindicazione renale nella profilassi con Malarone.

• Prevenzione della malaria da Plasmodium falciparum in adulti e bambini (in associazione con atovaquone, come Malarone).
• Trattamento della malaria acuta, non complicata da Plasmodium falciparum in adulti e bambini (in associazione con atovaquone, come Malarone).
• Storico/di nicchia: prevenzione della malaria da Plasmodium clorochino-sensibile in associazione con clorochina (regime ora raramente raccomandato per via del calo della sensibilità alla clorochina e delle alternative superiori).

Proguanile ha anche attività contro le fasi epatiche di Plasmodium vivax e P. ovale, ma non è l’agente preferito per la guarigione radicale (primaquina o tafenoquina, in combinazione con test G6PD, sono lo standard).

• Ipersensibilità a proguanile, atovaquone (nell’associazione) o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 mL/min): la profilassi con proguanile o con Malarone è controindicata per accumulo di proguanile e cicloguanile. L’uso terapeutico nell’insufficienza renale grave richiede un’attenta valutazione rischio-beneficio.

Proguanile in monoterapia — comuni: lievi disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea, dolore addominale), ulcere orali, stomatite, lieve caduta dei capelli con uso prolungato.

Malarone (atovaquone/proguanile) — comuni (≥1/100, <1/10): mal di testa, dolore addominale, nausea, vomito, diarrea, vertigini, tosse, aumento delle transaminasi, eruzione cutanea, prurito, sogni vividi.

Non comuni-rari: ulcere orali, alopecia, anemia, neutropenia, gravi reazioni cutanee (rare: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson), epatite colestatica, pancreatite, anafilassi (molto rara).

Considerazioni in gravidanza: la lunga esperienza clinica supporta la sicurezza di proguanile in gravidanza alle dosi antimalariche standard; quando proguanile è utilizzato in gravidanza è raccomandata la supplementazione di acido folico (5 mg/die) per la debole attività antifolato sull’ospite.

• Warfarin e altri anticoagulanti cumarinici: proguanile può potenziare l’effetto anticoagulante — monitorare attentamente l’INR.
• Cimetidina: riduce il metabolismo di proguanile a cicloguanile (inibizione del CYP).
• Cotrimossazolo, pirimetamina, sulfonamidici: effetto antifolato additivo — generalmente evitare l’associazione per periodi prolungati.
• Antiacidi contenenti magnesio e alluminio, caolino: riducono l’assorbimento di proguanile; distanziare di ≥1 ora.
• Forti inibitori del CYP2C19 (esomeprazolo, fluvoxamina, fluconazolo, voriconazolo): riducono la formazione di cicloguanile — clinicamente rilevante per la monoterapia con proguanile; meno importante per Malarone data la sinergia indipendente dal cicloguanile.
• Forti induttori del CYP2C19 (rifampicina): aumentano la formazione di cicloguanile ma possono anche ridurre l’esposizione complessiva a proguanile in modo imprevedibile.
• Vaccino vivo orale tifoideo (Ty21a / Vivotif): proguanile in genere non ne abolisce la risposta, ma l’etichettatura del prodotto può consigliare una breve separazione; atovaquone/proguanile e Ty21a possono essere co-somministrati secondo la guida corrente OMS di medicina dei viaggi.
• Cibo: assumere con cibo o con una bevanda al latte contenente grassi per ridurre il disturbo gastrointestinale e (in associazione con atovaquone) per ottimizzare l’assorbimento di atovaquone.

Le compresse sono deglutite intere con cibo o con una bevanda al latte. Atovaquone/proguanile deve essere assunto sempre alla stessa ora ogni giorno per mantenere un assorbimento costante della componente atovaquone.

Proguanile in monoterapia (Paludrine)

• Profilassi adulta: 200 mg (2 × 100 mg compresse) una volta al giorno, iniziando 1 settimana prima dell’ingresso nell’area malarica e continuando per 4 settimane dopo l’uscita.
• Profilassi pediatrica: dosaggio basato sul peso secondo l’etichettatura corrente.
• In associazione con clorochina (regime storico): proguanile 200 mg al giorno + clorochina 300 mg base alla settimana.

Atovaquone/Proguanile (Malarone) — profilassi

Le compresse adulto contengono 250 mg di atovaquone + 100 mg di proguanile. Assumere con cibo una volta al giorno.

• Adulti e pazienti pediatrici ≥40 kg: 1 compressa adulto una volta al giorno.
• Fasce di peso pediatriche con compresse pediatriche (62,5 mg / 25 mg):
  • 11–20 kg: 1 compressa pediatrica una volta al giorno.
  • 21–30 kg: 2 compresse pediatriche una volta al giorno.
  • 31–40 kg: 3 compresse pediatriche una volta al giorno.
• Schema: iniziare 1–2 giorni prima dell’ingresso nell’area malarica; continuare quotidianamente durante il soggiorno; continuare per 7 giorni dopo aver lasciato l’area.

Atovaquone/Proguanile (Malarone) — trattamento della malaria acuta non complicata da P. falciparum

• Adulti e pazienti pediatrici ≥40 kg: 4 compresse adulto una volta al giorno per 3 giorni consecutivi.
• Fasce di peso pediatriche: secondo il peso, utilizzando compresse adulto o pediatriche; fare riferimento all’etichettatura corrente.

Insufficienza renale

• CrCl ≥30 mL/min: dosaggio standard.
• CrCl <30 mL/min: profilassi con Malarone controindicata. L’uso terapeutico richiede un’attenta valutazione rischio-beneficio e aggiustamento di dose secondo le indicazioni correnti — sia proguanile sia cicloguanile si accumulano.
• Emodialisi: dati limitati; necessario parere specialistico.

Insufficienza epatica

Usare con cautela; dati clinici limitati.

Dose dimenticata

Assumere appena ricordato con cibo; se vicino alla dose successiva, saltare la dose dimenticata. L’aderenza è particolarmente importante per la profilassi della malaria — anche dosi mancate singole in un breve regime con Malarone compromettono sostanzialmente la protezione.

Supplementazione di folati in gravidanza

Proguanile inibisce debolmente la DHFR umana e può, con uso prolungato, contribuire a un’insufficienza funzionale di folati. Nelle donne in gravidanza in terapia antimalarica contenente proguanile, co-prescrivere acido folico 5 mg/die durante il periodo di vulnerabilità (tipicamente primo trimestre e fino al parto per esposizione continuata).

Ipersensibilità

Sospendere se si sviluppa eruzione cutanea, in particolare con vescicolazione o coinvolgimento mucoso. Sono state segnalate rare reazioni cutanee gravi.

Resistenza e aderenza

L’aderenza giornaliera rigorosa è essenziale per l’efficacia della profilassi con Malarone. Il fallimento di profilassi o trattamento con atovaquone/proguanile deve far valutare la resistenza ad atovaquone (mutazioni del citocromo b di Plasmodium Y268S/Y268N/Y268C) e considerare agenti alternativi.

Vomito

Se il vomito si verifica entro 1 ora dalla dose, ripetere la dose. Vomito persistente compromette l’assorbimento; passare a un antimalarico parenterale se l’indicazione è terapeutica e severa.

Gravidanza e allattamento

• Gravidanza: la lunga esperienza umana supporta la sicurezza di proguanile alle dosi standard; è raccomandata la supplementazione di acido folico (5 mg/die). I dati di atovaquone/proguanile (Malarone) in gravidanza sono meno estesi — molte linee guida suggeriscono regimi alternativi (meflochina per aree senza resistenza alla clorochina, o clorochina per aree sensibili) nel primo trimestre, con Malarone considerato nei trimestri successivi quando le alternative non sono adatte.
• Allattamento: piccole quantità di proguanile e cicloguanile sono escrete nel latte; insufficienti a fornire protezione al lattante ma generalmente considerate sicure per il bambino allattato.

Uso pediatrico

Atovaquone/proguanile (Malarone) è ampiamente utilizzato nei bambini da circa 5 kg in su con compresse pediatriche per fascia di peso. La monoterapia con proguanile è raramente utilizzata nella moderna medicina dei viaggi pediatrica.

Anziani

Nessun aggiustamento di dose specifico; assicurarsi che la funzione renale sia ragionevole prima di prescrivere per profilassi.

Effetti sulla guida

Sono state segnalate vertigini con atovaquone/proguanile; i pazienti interessati devono evitare la guida.

Conservare a temperatura inferiore a 25–30 °C nella confezione originale per proteggere dall’umidità.

Tipicamente 3 anni per blister non aperti. Non utilizzare dopo la data di scadenza.

Richiesta prescrizione medica (Rx). Frequentemente dispensato attraverso cliniche di medicina dei viaggi per la profilassi della malaria. La monoterapia con proguanile (Paludrine) è oggi rara nella pratica clinica; l’associazione a dose fissa con atovaquone (Malarone) costituisce quasi tutto l’uso attuale di proguanile in medicina dei viaggi.