Atovaquone

Atovaquone è un analogo strutturale del trasportatore universale di elettroni mitocondriali ubichinone (coenzima Q). Occupando il sito di ossidazione dell’ubichinolo (Qo) sul complesso citocromo bc1 dei parassiti apicomplexa e di Pneumocystis, arresta la catena di trasporto degli elettroni mitocondriale del parassita — e le molteplici vie anaboliche che da essa dipendono. La selettività deriva da differenze strutturali tra il citocromo b mammifero e quello parassitario/fungino a livello del sito Qo; i mitocondri mammiferi sono largamente non influenzati alle concentrazioni terapeutiche.

Meccanismo d’azione

• Inibizione del citocromo bc1 (complesso III): atovaquone si lega al sito Qo (di legame dell’ubichinolo) sul citocromo b parassitario, bloccando il flusso di elettroni dall’ubichinolo al citocromo c. Ciò fa collassare il potenziale di membrana mitocondriale (ΔΨm).
• Conseguenze a valle: molti enzimi metabolici del parassita sono accoppiati al trasporto elettronico mitocondriale tramite l’ubichinone — in particolare la diidroorotato deidrogenasi (DHODH), enzima essenziale per la biosintesi de novo delle pirimidine in Plasmodium e Pneumocystis (che mancano di vie di salvataggio). Atovaquone arresta quindi indirettamente la sintesi di pirimidine, ATP e acidi nucleici.
• Sinergia con proguanile nella malaria: il proguanile è metabolizzato a cicloguanile, un inibitore della diidrofolato reduttasi, ma il proguanile stesso fa collassare il potenziale di membrana mitocondriale del parassita a concentrazioni che potenziano atovaquone. L’associazione è quindi sinergica e riduce sostanzialmente il tasso di resistenza ad atovaquone.
• Resistenza: in Plasmodium, mutazioni puntiformi nel gene del citocromo b (in particolare Y268S, Y268N, Y268C) conferiscono resistenza ad atovaquone di alto livello — principale meccanismo di fallimento terapeutico. Mutazioni di resistenza sono state descritte anche nel citocromo b di Pneumocystis dopo esposizione prolungata a basse dosi.

Farmacocinetica

• Assorbimento: biodisponibilità orale bassa e variabile — fortemente dipendente dalla formulazione e dalla co-somministrazione con grassi. Biodisponibilità della sospensione orale ~47% con un pasto grasso vs ~23% a digiuno; la somministrazione con cibo (in particolare contenente grassi) è obbligatoria per un’esposizione adeguata.
• Volume di distribuzione: 0,60 ± 0,17 L/kg.
• Legame proteico: 99,9% — ampio, prevalentemente all’albumina.
• Metabolismo: minimo — nessun metabolita identificato clinicamente rilevante.
• Emivita: 2,2–3,2 giorni, attribuita ad ampio ricircolo enteroepatico e lenta eliminazione fecale di farmaco immodificato.
• Escrezione: prevalentemente fecale (recupero essenzialmente completo di farmaco immodificato); l’escrezione urinaria è trascurabile (<0,6%).
• Clearance: ~10 mL/min (molto bassa) dopo somministrazione EV in pazienti HIV.
• Nessuna induzione clinicamente significativa degli enzimi CYP; atovaquone è un debole inibitore del CYP2C9.

Atovaquone in monoterapia (Mepron)

• Polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP) in adulti e adolescenti ≥13 anni:
  • Trattamento acuto della PCP lieve-moderata in pazienti intolleranti al trimetoprim-sulfametossazolo (TMP-SMX).
  • Prevenzione della PCP in pazienti intolleranti al TMP-SMX.

Off-label: profilassi e trattamento della riattivazione di Toxoplasma gondii in pazienti con infezione HIV avanzata (tipicamente con sulfadiazina o pirimetamina).

Atovaquone + Proguanile (Malarone)

• Prevenzione della malaria da Plasmodium falciparum in adulti e pazienti pediatrici (fasce di peso definite; ≥5 kg in molte regioni).
• Trattamento della malaria da Plasmodium falciparum acuta, non complicata in adulti e pazienti pediatrici.

Atovaquone/proguanile è la profilassi del viaggiatore adulto preferita per viaggi brevi in molte regioni per via dell’ottima tolleranza, della somministrazione giornaliera e dei brevi requisiti di copertura pre/post-viaggio (iniziare 1–2 giorni prima dell’ingresso; interrompere 7 giorni dopo l’uscita).

• Ipersensibilità ad atovaquone, proguanile (nell’associazione) o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Atovaquone/proguanile (Malarone): la profilassi è controindicata nell’insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 mL/min) per accumulo di proguanile; l’uso terapeutico in questo gruppo richiede un’attenta valutazione rischio-beneficio.

Monoterapia (sospensione Mepron) — comuni (≥1/100, <1/10): eruzione cutanea, prurito, nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, febbre, mal di testa, insonnia.

Atovaquone/proguanile (Malarone) — comuni: dolore addominale, nausea, vomito, diarrea, mal di testa, tosse, vertigini, aumento delle transaminasi, eruzione cutanea.

Non comuni-rari: ulcere orali e stomatitiche, alopecia, neutropenia, anemia, iponatriemia, epatotossicità (inclusa epatite colestatica), pancreatite, gravi reazioni cutanee (molto rare: sindrome di Stevens-Johnson).

Metaemoglobinemia è stata segnalata dopo sovradosaggio, in particolare in caso di co-somministrazione con dapsone.

• Rifampicina / rifabutina: riducono sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di atovaquone (~50%) — l’associazione deve essere evitata ove possibile.
• Tetraciclina: riduce l’esposizione ad atovaquone del ~40% — monitorare l’efficacia se l’associazione è inevitabile.
• Metoclopramide: riduce la biodisponibilità di atovaquone; usare un antiemetico alternativo ove possibile.
• Efavirenz, lopinavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir: riducono modestamente l’esposizione ad atovaquone; la rilevanza clinica varia e può richiedere monitoraggio del dosaggio in profilassi PCP.
• Indinavir: atovaquone riduce le concentrazioni minime di indinavir.
• Warfarin: atovaquone può aumentare l’effetto anticoagulante tramite inibizione del CYP2C9 — monitorare l’INR.
• Zidovudina: atovaquone aumenta modestamente l’esposizione alla zidovudina; non è richiesto un aggiustamento di dose di routine.
• Cibo: i pasti contenenti grassi aumentano la biodisponibilità di atovaquone di 2–4 volte — la somministrazione con cibo è obbligatoria, non una precauzione.
• Antibiotici tetraciclinici, farmaci anti-acidi che riducono il flusso biliare: possono ridurre l’assorbimento.

Per la associazione atovaquone/proguanile si applicano interazioni aggiuntive relative al proguanile (es. potenziamento del warfarin, interazioni antifolato).

Mepron (sospensione di atovaquone in monoterapia) — per PCP

• Trattamento della PCP lieve-moderata (adulti e adolescenti ≥13 anni): 750 mg (5 mL) due volte al giorno con cibo per 21 giorni.
• Prevenzione della PCP (adulti e adolescenti ≥13 anni): 1.500 mg (10 mL) una volta al giorno con cibo, oppure 750 mg (5 mL) due volte al giorno con cibo.

La sospensione deve essere agitata vigorosamente immediatamente prima di ciascuna dose. Assumere con cibo, idealmente un pasto contenente grassi.

Malarone (atovaquone/proguanile) — per profilassi della malaria

Le compresse adulto contengono 250 mg di atovaquone + 100 mg di proguanile. Assumere con cibo o con una bevanda al latte.

• Adulti e pazienti pediatrici ≥40 kg: 1 compressa adulto una volta al giorno.
• Fasce di peso pediatriche con compresse pediatriche (62,5 mg / 25 mg):
  • 11–20 kg: 1 compressa pediatrica una volta al giorno.
  • 21–30 kg: 2 compresse pediatriche una volta al giorno.
  • 31–40 kg: 3 compresse pediatriche una volta al giorno.
• Schema: iniziare 1–2 giorni prima dell’ingresso nell’area malarica; continuare quotidianamente durante il soggiorno; continuare per 7 giorni dopo aver lasciato l’area.

Malarone — per malaria acuta non complicata da P. falciparum

• Adulti e pazienti pediatrici ≥40 kg: 4 compresse adulto una volta al giorno per 3 giorni consecutivi.
• Fasce di peso pediatriche: secondo il peso, utilizzando compresse adulto o pediatriche; fare riferimento all’etichettatura corrente.

Insufficienza renale

• Mepron: nessun aggiustamento di dose specifico.
• Malarone: profilassi controindicata in CrCl <30 mL/min; il trattamento in questo gruppo richiede un’attenta valutazione rischio-beneficio.

Insufficienza epatica

Usare con cautela; dati clinici limitati.

Dose dimenticata

Assumere appena ricordato con cibo; se vicino alla dose successiva, saltare la dose dimenticata. Particolare attenzione è necessaria per la profilassi antimalarica — dosi mancate compromettono sostanzialmente la protezione.

Somministrazione con cibo

Il cibo contenente grassi aumenta la biodisponibilità di atovaquone di 2–4 volte. I pazienti incapaci di tollerare il cibo (es. grave nausea, vomito, diarrea, malattia gastrointestinale correlata all’AIDS) possono avere un’esposizione insufficiente con la sospensione; considerare terapia alternativa o escalation.

Resistenza nella malaria

La monoterapia con atovaquone non viene mai utilizzata per la malaria — la resistenza di alto livello si sviluppa rapidamente con uso a singolo agente. L’associazione fissa con proguanile attenua sostanzialmente questo rischio. Il fallimento della profilassi o del trattamento con atovaquone/proguanile deve portare a valutazione della resistenza.

Ipersensibilità

Sospendere se si sviluppa eruzione cutanea, in particolare con vescicolazione o coinvolgimento mucoso. Le gravi reazioni cutanee sono rare ma richiedono sospensione immediata.

Gravidanza e allattamento

• Atovaquone in monoterapia: dati nell’uomo limitati; dati animali non mostrano teratogenicità. Utilizzare in gravidanza solo se chiaramente necessario.
• Atovaquone/proguanile per profilassi della malaria in gravidanza: dati limitati — molte linee guida di medicina dei viaggi raccomandano agenti alternativi nel primo trimestre; l’uso in gravidanza più avanzata è ragionevole quando i benefici superano i rischi (es. viaggio in aree clorochino-resistenti dove la meflochina è controindicata).
• Allattamento: atovaquone è escreto nel latte animale in concentrazioni vicine a quelle del plasma materno; è richiesta una valutazione del rapporto rischio-beneficio. Proguanile e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno umano in piccole quantità.

Uso pediatrico

La sospensione Mepron non è indicata sotto i 13 anni in molte regioni. Malarone è ampiamente utilizzato nei bambini da 5 kg in su con dosaggio per fascia di peso.

Anziani

Nessun aggiustamento di dose specifico.

Effetti sulla guida

Sono state segnalate vertigini con il prodotto in associazione; i pazienti interessati devono evitare la guida.

Conservare la sospensione a temperatura inferiore a 25 °C; non congelare. Agitare bene prima di ogni uso. Le compresse devono essere conservate a temperatura inferiore a 25–30 °C nella confezione originale, al riparo dall’umidità.

Tipicamente 2–3 anni dalla produzione per flaconi o blister non aperti. Utilizzare la sospensione entro la scadenza indicata una volta aperta; non utilizzare oltre la data di scadenza stampata.

Richiesta prescrizione medica (Rx). Frequentemente dispensato attraverso cliniche di medicina dei viaggi e servizi di assistenza HIV a seconda dell’indicazione.