Ivacaftor

Ivacaftor es un potenciador del canal de cloruro CFTR — no aborda la ausencia de CFTR en la superficie celular, pero, en el caso de proteínas CFTR que sí están presentes en la membrana pero defectuosas en su apertura, ivacaftor aumenta la probabilidad de que el canal esté abierto y conduciendo cloruro y bicarbonato. El resultado es la restauración del transporte aniónico en los epitelios de las vías aéreas, intestinal, pancreático y del conducto sudoríparo, con mejoras medibles en la función pulmonar, la ganancia ponderal, la concentración de cloruro en el sudor y la tasa de exacerbaciones pulmonares.

Mecanismo de acción

• Biología del CFTR: el CFTR es un canal epitelial de cloruro y bicarbonato esencial para la hidratación normal del moco, el mantenimiento del líquido de superficie de las vías aéreas y la secreción exocrina. La fibrosis quística se debe a mutaciones del gen CFTR que alteran la producción de proteína (clase I), el plegamiento/tránsito (clase II — más comúnmente F508del, presente en ~ 70 % de los cromosomas con FQ en todo el mundo), la apertura (clase III — G551D y relacionadas), la conductancia (clase IV) o el corte y empalme/estabilidad (clases V–VII).
• Población diana de ivacaftor: ivacaftor en monoterapia beneficia a los pacientes en los que el CFTR llega a la superficie celular pero se abre mal — principalmente la mutación de gating de clase III G551D (originalmente) y una lista ampliada de más de 30 mutaciones sensibles a ivacaftor aprobadas por la FDA en 2017, incluidas variantes de función residual y de conductancia (p. ej., E56K, R117H, R347H, A455E, S549N/R, G551S, S1251N, G1244E, D1152H, S977F, S1255P, D1270N, G1349D).
• Mecanismo de potenciación: ivacaftor se une directamente al CFTR y aumenta la probabilidad de apertura del canal de forma dependiente de la fosforilación pero independiente del ATP. El F508del-CFTR aislado muestra un beneficio mínimo porque pocos canales llegan a la membrana — de ahí la necesidad de correctores (lumacaftor, tezacaftor, elexacaftor) que mejoren el tránsito, con ivacaftor aportando la potenciación de los canales rescatados.
• Lógica de la combinación:
  • Orkambi (lumacaftor + ivacaftor): un corrector de clase II + potenciador — beneficio clínico modesto en homocigotos para F508del.
  • Symkevi/Symdeko (tezacaftor + ivacaftor): mejor tolerabilidad del corrector frente a lumacaftor.
  • Kaftrio/Trikafta (elexacaftor + tezacaftor + ivacaftor): dos correctores estructuralmente distintos más ivacaftor — eficacia transformadora en pacientes con al menos un alelo F508del.

Farmacocinética

• Absorción: bien absorbido por vía oral; Tmáx ~ 4 horas. La administración con una comida que contenga grasa aumenta la exposición 2,5 a 4 veces y es necesaria para una biodisponibilidad adecuada.
• Volumen de distribución: ~ 353 L (aparente), reflejando una amplia distribución tisular.
• Unión a proteínas: aproximadamente 99 % — principalmente a la α1-glicoproteína ácida y a la albúmina.
• Metabolismo: amplio metabolismo hepático mediante CYP3A (CYP3A4 > CYP3A5). El metabolito principal M1 (hidroximetil-ivacaftor) conserva ~ 1/6 de la actividad del fármaco original; el metabolito menor M6 (carboxilato de ivacaftor) es esencialmente inactivo.
• Semivida: semivida terminal de eliminación ~ 12 horas (12 a 14 horas en algunas fuentes).
• Excreción: predominantemente fecal (~ 88 % de la dosis, principalmente como metabolitos M1 y M6); excreción urinaria insignificante del fármaco inalterado.
• Aclaramiento: aclaramiento oral aparente ~ 17,3 L/h en adultos sanos.

• Fibrosis quística en monoterapia (Kalydeco) en pacientes ≥ 1 mes de edad que tengan al menos una mutación del CFTR sensible a la potenciación por ivacaftor, basándose en datos clínicos o de ensayo in vitro.
• Fibrosis quística como parte de combinaciones a dosis fija:
  • Orkambi (lumacaftor/ivacaftor) — pacientes ≥ 1 año homocigotos para F508del.
  • Symkevi/Symdeko (tezacaftor/ivacaftor) — pacientes ≥ 6 años con al menos una mutación sensible a tezacaftor/ivacaftor.
  • Kaftrio/Trikafta (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor) — pacientes ≥ 2 años con al menos un alelo F508del u otra mutación sensible según la ficha técnica vigente.

• Hipersensibilidad al ivacaftor o a alguno de los excipientes.
• Las contraindicaciones específicas de la combinación se aplican a los correctores asociados (p. ej., Kaftrio en insuficiencia hepática grave) — consultar la ficha técnica del producto combinado correspondiente.

Muy frecuentes (≥ 1/10): cefalea, dolor orofaríngeo, infección de las vías respiratorias altas, congestión nasal, dolor abdominal, diarrea, erupción.

Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10): mareo, molestias en el oído, acúfenos, congestión del oído, congestión sinusal, eritema orofaríngeo, nasofaringitis, náuseas, elevación de transaminasas (ALT/AST), bacterias en el esputo.

Poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100): opacidades del cristalino/cataratas en pacientes pediátricos (no se ha establecido la relación causal, pero se han observado en estudios clínicos).

Raros: reacciones de hipersensibilidad.

Efecto de clase con los correctores asociados: erupción (especialmente en mujeres que toman anticoncepción hormonal con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor), eventos adversos respiratorios al inicio (con lumacaftor), elevación de la bilirrubina (Kaftrio/Trikafta).

Ivacaftor es un sustrato sensible del CYP3A; es esencial el manejo de la medicación concomitante.

• Inhibidores potentes del CYP3A (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, antivirales potenciados con ritonavir/cobicistat): aumentan sustancialmente la exposición a ivacaftor — reducir la dosis a 150 mg dos veces por semana (mono) o seguir las indicaciones específicas del producto combinado.
• Inhibidores moderados del CYP3A (fluconazol, eritromicina): reducir la dosis a 150 mg una vez al día (mono) o calendario específico de la combinación.
• Inductores potentes del CYP3A (rifampicina, rifabutina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de san Juan): reducen sustancialmente la exposición a ivacaftor — no se recomienda la administración conjunta.
• Zumo de pomelo y productos de naranja amarga: evitar — inhiben el CYP3A intestinal.
• Sustratos sensibles del CYP3A y sustratos de P-gp (midazolam, alfentanilo, fentanilo, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, digoxina): ivacaftor es un inhibidor débil del CYP3A y de la P-gp — vigilar la toxicidad del sustrato y considerar ajustes de dosis.
• Anticonceptivos hormonales: con las combinaciones elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, mayor riesgo de erupción; con ivacaftor en monoterapia, no se ha notificado interacción clínicamente significativa.
• Alimentos: debe tomarse con alimentos que contengan grasa — vital para una absorción adecuada.

Ivacaftor se administra por vía oral cada 12 horas con alimentos que contengan grasa (p. ej., huevos, mantequilla, mantequilla de cacahuete, queso, lácteos enteros, carnes). El granulado para suspensión oral debe mezclarse a fondo con 5 mL de un alimento blando o líquido a temperatura ambiente o inferior y consumirse en el plazo de 1 hora.

Monoterapia (Kalydeco) — por edad y peso

• ≥ 6 años y ≥ 25 kg: 150 mg por vía oral cada 12 horas.
• Edad de 6 meses a < 6 años (y bandas de peso por debajo de 25 kg): dosificación de granulado basada en el peso según las indicaciones del especialista — habitualmente 25 mg, 50 mg o 75 mg por sobre cada 12 horas.
• Edad de 1 a < 6 meses: granulado basado en el peso según las indicaciones del especialista.

Como parte de la terapia combinada

Los calendarios de dosificación se definen por el producto combinado específico (Orkambi, Symkevi/Symdeko, Kaftrio/Trikafta). Consultar la ficha técnica vigente y los protocolos de los centros de FQ; las dosis pueden diferir de la monoterapia.

Insuficiencia renal

• Leve a moderada: sin ajuste de dosis.
• Grave / enfermedad renal terminal: utilizar con precaución; los datos farmacocinéticos son limitados.

Insuficiencia hepática

• Leve (Child-Pugh A): sin ajuste de dosis.
• Moderada (Child-Pugh B): reducir a 150 mg una vez al día (mono); se aplican las indicaciones específicas de la combinación.
• Grave (Child-Pugh C): no se recomienda en monoterapia; las combinaciones están generalmente contraindicadas.

Coadministración con inhibidores o inductores del CYP3A

Véase Interacciones farmacológicas para las modificaciones de dosis.

Olvido de dosis

Si se olvida una dosis y han pasado menos de 6 horas, tomarla en cuanto se recuerde y reanudar el calendario habitual. Si han pasado más de 6 horas, omitir la dosis olvidada y reanudar el calendario habitual. No duplicar.

Monitorización de hepatotoxicidad

Las elevaciones de transaminasas (ALT, AST) son frecuentes y ocasionalmente graves. Determinar ALT y AST antes del inicio, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y anualmente a partir de entonces. Para elevaciones > 5 × LSN o > 3 × LSN con aumento de bilirrubina, interrumpir y reevaluar.

Monitorización oftalmológica (pediátrica)

Se han observado opacidades del cristalino no congénitas en pacientes pediátricos que reciben ivacaftor; la causalidad es incierta, pero se recomiendan exploraciones oftalmológicas basales y de seguimiento en pacientes pediátricos.

Pruebas de mutación

Se requiere un panel de mutaciones del CFTR o una secuenciación validados por la FDA para confirmar la elegibilidad — ivacaftor es ineficaz y no está indicado en pacientes sin una mutación sensible.

Fertilidad, embarazo y lactancia

• Embarazo: los datos en animales no muestran daño fetal; los datos en humanos son limitados. Utilizar solo si es claramente necesario; consultar las indicaciones obstétricas especializadas para pacientes con FQ.
• Lactancia: ivacaftor se excreta en la leche materna en animales; los datos humanos son limitados — suspender la lactancia o el medicamento según el balance beneficio-riesgo.

Uso pediátrico

Aprobado a partir de 1 mes de edad para monoterapia; los productos combinados específicos tienen edades mínimas superiores. La dosificación se basa en el peso corporal en los niños más pequeños.

Efecto sobre la conducción

Se ha notificado mareo; los pacientes afectados no deben conducir ni manejar maquinaria.

Coordinación de la atención en FQ

Ivacaftor y sus combinaciones deben iniciarse y monitorizarse en centros acreditados de fibrosis quística, manteniendo la limpieza de las vías aéreas, el soporte nutricional, el reemplazo de enzimas pancreáticas y la vigilancia microbiológica.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en el envase original.

4 años para los frascos o blísteres de comprimidos sin abrir y para los sobres de granulado. Una vez mezclado el sobre de granulado con alimento blando o líquido, administrar en el plazo de 1 hora.

Con receta médica (Rx). La distribución es controlada — habitualmente se suministra a través de canales de farmacia especializada vinculados a centros acreditados de fibrosis quística, dadas las exigencias de coste, verificación de elegibilidad por mutación y farmacovigilancia.