Lumacaftor/Ivacaftor

Lumacaftor/ivacaftor aborda dos defectos moleculares distintos de la mutación más frecuente del CFTR (F508del) actuando sobre etapas sucesivas del ciclo de vida de la proteína CFTR: primero, el lumacaftor corrige el defecto de procesamiento ligado al mal plegamiento, de modo que más proteína alcanza la superficie celular; a continuación, el ivacaftor potencia la apertura de los canales rescatados.

Mecanismo de acción

Biología de F508del

En aproximadamente el 70 % de los cromosomas con fibrosis quística en el mundo, la mutación F508del produce una proteína CFTR con deleción de la fenilalanina-508. La proteína mutada:

1. Se pliega de forma incorrecta y es identificada por el sistema de control de calidad del retículo endoplásmico para su degradación proteasómica, de modo que muy poca proteína alcanza la superficie celular (defecto de clase II — tráfico).
2. La pequeña fracción que sí llega a la membrana presenta una probabilidad de apertura del canal reducida y una estabilidad de superficie disminuida (defecto de clase III/VI — apertura y estabilidad).

Lumacaftor (corrector)

• Actúa como chaperona del plegamiento proteico — se une a F508del-CFTR durante la biosíntesis y mejora su estabilidad conformacional, lo que permite a la proteína eludir el control de calidad del RE y dirigirse a la membrana apical.
• In vitro aumenta la cantidad, estabilidad y función de F508del-CFTR en la superficie celular en cultivos primarios de epitelio bronquial humano.

Ivacaftor (potenciador)

• Se une directamente al canal CFTR en la membrana y aumenta su probabilidad de apertura de manera dependiente de la fosforilación e independiente del ATP.
• La cantidad de transporte de cloruro y bicarbonato restaurada es el producto de (número de canales en la superficie) × (probabilidad de apertura) — de ahí la complementariedad farmacológica del corrector y el potenciador en los homocigotos para F508del.

Efecto farmacodinámico

• En los ensayos, reducción media del cloruro en sudor de aproximadamente 20–32 mmol/L respecto al valor basal a las 24 semanas en los distintos grupos de edad (con retorno al valor basal en las 2 semanas siguientes al cese del tratamiento).
• Mejora absoluta media del ppFEV1 frente a placebo de 2,6–3,0 puntos porcentuales a las 24 semanas en adultos; beneficio clínico modesto y no estrictamente correlacionado con el cambio del cloruro en sudor.
• Reducción de la tasa de exacerbaciones pulmonares, de las hospitalizaciones y del uso de antibióticos intravenosos; ganancia ponderal modesta.
• Sin prolongación clínicamente significativa del QTc; pequeña reducción de la frecuencia cardíaca (hasta ~8 lpm) observada al inicio.

Farmacocinética

Lumacaftor

• Absorción: efecto de primer paso importante; los alimentos con grasa duplican aproximadamente la exposición — la administración con una comida con grasa es obligatoria.
• Tmax 4 horas con alimentos.
• Volumen de distribución: ~86 L (aparente).
• Unión a proteínas: 99 %, principalmente a la albúmina.
• Metabolismo: mínimo — se excreta predominantemente sin cambios en las heces.
• Semivida: ~26 horas.
• Eliminación: ~51 % sin cambios en heces; ~8,6 % en orina (mayoritariamente como metabolitos; <0,2 % sin cambios).
• Aclaramiento aparente: ~2,4 L/h.
• Inductor potente del CYP3A: principal origen de las interacciones farmacológicas de la combinación.

Ivacaftor (en esta combinación)

• Véase la ficha específica de Ivacaftor para la farmacocinética en monoterapia. En combinación con lumacaftor, la exposición al ivacaftor se reduce (AUC ~80 % menor) por la inducción del CYP3A por el lumacaftor; las concentraciones de comprimido y granulado de Orkambi se han ajustado para compensarlo. Tmax ~4 h con alimentos; semivida ~9 h.

• Fibrosis quística en pacientes de 1 año o más homocigotos para la mutación F508del del gen CFTR. Si se desconoce el genotipo, debe confirmarse mediante un test de mutaciones de fibrosis quística validado por la FDA la presencia de F508del en ambos alelos.

Lumacaftor/ivacaftor no es eficaz en pacientes heterocigotos para F508del con un segundo alelo no respondedor; estos pacientes son candidatos a las combinaciones tezacaftor/ivacaftor o elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor.

• Hipersensibilidad al lumacaftor, al ivacaftor o a cualquiera de los excipientes.

Muy frecuentes (≥1/10): disnea, nasofaringitis, infección de las vías respiratorias altas, cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, dolor orofaríngeo, erupción cutánea, aumento de la creatina-fosfocinasa (CPK) sanguínea.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): rinitis, sinusitis, gripe, molestias gastrointestinales, vómitos, flatulencia, elevación de transaminasas (ALT, AST), alteraciones menstruales (especialmente en mujeres con anticoncepción hormonal), bacterias en el esputo.

Poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad, encefalopatía hepática en la enfermedad hepática avanzada por fibrosis quística.

Señal específica — síntomas respiratorios al inicio: el 5–10 % de los pacientes presenta empeoramiento de la disnea u opresión torácica durante las primeras 1–3 semanas; suele ser autolimitada, pero ocasionalmente requiere una breve interrupción y reintroducción más lenta.

Presión arterial: pequeños incrementos medios observados; vigilar en pacientes con hipertensión preexistente.

Cataratas: se han notificado opacidades no congénitas del cristalino en pacientes pediátricos que reciben productos con ivacaftor; se recomienda monitorización oftalmológica.

El lumacaftor es un inductor potente del CYP3A y un inhibidor del CYP2C8 y del CYP2C9, con efectos modestos sobre la glucoproteína P. El ivacaftor es un sustrato sensible del CYP3A. Este perfil genera numerosas interacciones clínicamente relevantes y la prescripción debe revisarse junto con toda la medicación concomitante.

• Anticonceptivos hormonales (orales, inyectables, transdérmicos, implantables): eficacia notablemente reducida por la inducción del CYP3A — se recomienda anticoncepción no hormonal (p. ej., DIU de cobre, métodos de barrera).
• Inhibidores potentes del CYP3A (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, ritonavir): no se requiere ajuste de dosis para la combinación (el lumacaftor induce el CYP3A, lo que compensa en parte). En monoterapia con ivacaftor se aplican restricciones.
• Inductores potentes del CYP3A (rifampicina, rifabutina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan): contraindicados — reducen sustancialmente la exposición al ivacaftor.
• Sustratos sensibles del CYP3A (midazolam, alfentanilo, fentanilo, ciclosporina, tacrolimús, sirolimús, antagonistas dihidropiridínicos del calcio, estatinas metabolizadas por CYP3A): exposición reducida — monitorizar y considerar el ajuste de dosis del sustrato.
• Warfarina y otros fármacos de índice terapéutico estrecho metabolizados por CYP: vigilar estrechamente el INR (warfarina) u otros parámetros pertinentes.
• Itraconazol y otros antifúngicos utilizados para la ABPA en FQ: la eficacia puede reducirse.
• Corticosteroides inhalados y sistémicos: la exposición puede reducirse.
• Zumo de pomelo y naranjas de Sevilla: evitar — interacciones con el CYP3A.
• Alimentos: deben tomarse con alimentos que contengan grasa.

Tomar por vía oral cada 12 horas con alimentos que contengan grasa (huevos, mantequilla, mantequilla de cacahuete, queso, lácteos enteros, carne). El granulado para suspensión oral se mezcla bien con 5 mL de alimento blando o líquido a temperatura ambiente o inferior y se consume en el plazo de 1 hora.

Adultos y adolescentes ≥12 años

• Dos comprimidos de lumacaftor 200 mg / ivacaftor 125 mg, dos veces al día (dosis diaria total: lumacaftor 800 mg + ivacaftor 500 mg).

Niños 6–11 años

• Dos comprimidos de lumacaftor 100 mg / ivacaftor 125 mg, dos veces al día (dosis diaria total: lumacaftor 400 mg + ivacaftor 500 mg).

Niños 2–5 años (granulado por tramos de peso)

• <14 kg: granulado lumacaftor 100 mg / ivacaftor 125 mg, un sobre dos veces al día.
• ≥14 kg: granulado lumacaftor 150 mg / ivacaftor 188 mg, un sobre dos veces al día.

Niños de 1 a <2 años (granulado por tramos de peso)

• 7 a <9 kg: granulado lumacaftor 75 mg / ivacaftor 94 mg, un sobre dos veces al día.
• 9 a <14 kg: granulado lumacaftor 100 mg / ivacaftor 125 mg, un sobre dos veces al día.
• ≥14 kg: granulado lumacaftor 150 mg / ivacaftor 188 mg, un sobre dos veces al día.

Insuficiencia renal

• Leve a moderada: sin ajuste de dosis.
• Grave (CrCl <30 mL/min) y enfermedad renal terminal: utilizar con precaución; datos farmacocinéticos limitados.

Insuficiencia hepática

• Leve (Child-Pugh A): sin ajuste de dosis.
• Moderada (Child-Pugh B): reducir a dos comprimidos por la mañana y un comprimido por la noche (o reducción proporcional del granulado); equivalente al ~75 % de la dosis diaria estándar.
• Grave (Child-Pugh C): utilizar con precaución y a dosis aún más reducida (1 comprimido dos veces al día o equivalente pediátrico) — debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio-riesgo.

Coadministración con inhibidores potentes del CYP3A

Al iniciar el tratamiento en un paciente que ya recibe un inhibidor potente del CYP3A (antifúngico azólico, ciertos antivirales), comenzar con un comprimido al día durante la primera semana para permitir el desarrollo de la inducción del CYP3A y, a continuación, aumentar a la dosis estándar.

Dosis olvidada

Si se olvida una dosis y han transcurrido menos de 6 horas, tomarla en cuanto se recuerde y reanudar el horario habitual. Si han pasado más de 6 horas, omitir la dosis y reanudar el horario habitual. No duplicar la dosis.

Monitorización de la hepatotoxicidad

Las elevaciones de transaminasas son frecuentes; se ha notificado daño hepático grave, incluso en pacientes con enfermedad hepática avanzada por fibrosis quística preexistente. Determinar ALT, AST y bilirrubina antes del inicio, cada 3 meses durante el primer año y después anualmente. En caso de elevaciones >5× LSN, o >3× LSN con aumento de bilirrubina, interrumpir y reevaluar.

Efecto respiratorio al inicio

Informar a los pacientes (y cuidadores) de la posibilidad de un empeoramiento transitorio de los síntomas respiratorios durante las primeras 1–3 semanas. Considerar iniciar el tratamiento en un período de estabilidad clínica, con tratamiento previo broncodilatador y seguimiento estrecho. Un empeoramiento grave o persistente justifica la interrupción.

Presión arterial

Vigilar al inicio y de forma periódica; el inicio del tratamiento puede asociarse a pequeños incrementos medios.

Cataratas (pediatría)

Se recomiendan exploraciones oftalmológicas basales y de seguimiento en los pacientes pediátricos que reciben productos con ivacaftor.

Anticoncepción

La anticoncepción hormonal no es fiable debido a la inducción del CYP3A; informar sobre alternativas no hormonales.

Estudio genético

La confirmación del genotipo homocigótico para F508del es obligatoria antes del inicio. Los pacientes heterocigotos para F508del con un segundo alelo no respondedor no se beneficiarán y deben considerarse para las combinaciones tezacaftor/ivacaftor o elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor.

Embarazo y lactancia

• Embarazo: datos humanos limitados; los datos en animales no muestran daño fetal pero su uso solo se recomienda si es claramente necesario. Se requiere orientación obstétrica especializada en FQ.
• Lactancia: lumacaftor e ivacaftor se excretan en la leche animal; debe valorarse la relación beneficio-riesgo para el lactante.

Comparación con la triple combinación más reciente

La mayoría de los pacientes homocigotos para F508del elegibles para ambos tratamientos reciben actualmente elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Kaftrio/Trikafta), dada su eficacia sustancialmente superior. Orkambi sigue siendo relevante cuando la triple combinación no está disponible, no se tolera o está contraindicada.

Efecto sobre la conducción

Se han notificado mareos con los productos que contienen ivacaftor; los pacientes afectados no deben conducir ni manejar maquinaria.

Coordinación de la atención en FQ

Iniciado y monitorizado en centros acreditados de fibrosis quística, junto con técnicas de aclaramiento de la vía aérea, soporte nutricional, sustitución enzimática pancreática y vigilancia microbiológica.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en el envase original.

3 años para los comprimidos de 100 mg/125 mg y 4 años para los comprimidos de 200 mg/125 mg. Una vez mezclado el sobre de granulado con alimento blando o líquido, administrar en el plazo de 1 hora.

Con receta médica (Rx). La distribución es controlada — habitualmente se suministra a través de canales de farmacia especializada vinculados a centros acreditados de fibrosis quística, dado el coste, la verificación de elegibilidad por mutación y los requisitos de farmacovigilancia.