Lumacaftor/Ivacaftor

Lumacaftor/Ivacaftor adressiert zwei unterschiedliche molekulare Defekte der häufigsten CFTR-Mutation (F508del), indem die Substanzen an aufeinanderfolgenden Stufen des CFTR-Proteinzyklus wirken: Zunächst korrigiert Lumacaftor den durch Fehlfaltung bedingten Prozessierungsdefekt, sodass mehr Protein die Zelloberfläche erreicht; anschließend potenziert Ivacaftor das Gating der geretteten Kanäle.

Wirkmechanismus

F508del-Biologie

In ca. 70 % der CF-Chromosomen weltweit erzeugt die F508del-Mutation ein CFTR-Protein mit einer Phenylalanin-508-Deletion. Das mutierte Protein:

1. Faltet sich falsch und wird vom ER-Qualitätskontrollsystem zur proteasomalen Degradation markiert — nur sehr wenig erreicht die Zelloberfläche (Klasse-II-Defekt — Transport).
2. Der geringe Anteil, der die Membran erreicht, weist eine reduzierte Öffnungswahrscheinlichkeit und eine reduzierte Oberflächenstabilität auf (Klasse-III/VI-Defekt — Gating und Stabilität).

Lumacaftor (Korrektor)

• Wirkt als Proteinfaltungs-Chaperon — bindet F508del-CFTR während der Biosynthese und verbessert dessen konformationale Stabilität, sodass das Protein der ER-Qualitätskontrolle entgeht und an die apikale Membran transportiert wird.
• Erhöht in vitro Menge, Stabilität und Funktion von F508del-CFTR an der Zelloberfläche in primären humanen Bronchialepithelkulturen.

Ivacaftor (Potentiator)

• Bindet den CFTR-Kanal direkt an der Membran und erhöht seine Öffnungswahrscheinlichkeit phosphorylierungsabhängig, aber ATP-unabhängig.
• Der wiederhergestellte Chlorid- und Bicarbonattransport ergibt sich aus (Anzahl der Kanäle an der Oberfläche) × (Öffnungswahrscheinlichkeit) — daher sind Korrektor und Potentiator bei F508del-Homozygoten pharmakologisch komplementär.

Pharmakodynamischer Effekt

• In Studien mittlere Reduktion des Schweißchlorids um ca. 20–32 mmol/l gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen über alle Altersgruppen (Wiederanstieg in Richtung Ausgangswert innerhalb von 2 Wochen nach Therapieende).
• Mittlere absolute Verbesserung des ppFEV1 gegenüber Placebo von 2,6–3,0 Prozentpunkten nach 24 Wochen bei Erwachsenen; der klinische Nutzen ist moderat und korreliert nicht streng mit der Schweißchloridänderung.
• Reduktion von pulmonalen Exazerbationen, Hospitalisierungen und intravenöser Antibiotikatherapie; moderate Gewichtszunahme.
• Keine klinisch relevante QTc-Verlängerung; eine geringe Reduktion der Herzfrequenz (bis zu ~8 Schläge/min) wurde zu Therapiebeginn beobachtet.

Pharmakokinetik

Lumacaftor

• Resorption: ausgeprägter First-Pass; fetthaltige Nahrung verdoppelt die Exposition etwa — die Einnahme zu einer fetthaltigen Mahlzeit ist verpflichtend.
• Tmax 4 Stunden zur Mahlzeit.
• Verteilungsvolumen: ~86 l (scheinbar).
• Plasmaproteinbindung: 99 %, überwiegend an Albumin.
• Metabolismus: minimal — überwiegend unverändert in den Fäzes ausgeschieden.
• Halbwertszeit: ~26 Stunden.
• Elimination: ~51 % unverändert in den Fäzes; ~8,6 % im Urin (überwiegend als Metaboliten; < 0,2 % unverändert).
• Scheinbare Clearance: ~2,4 l/h.
• Starker Induktor von CYP3A: Hauptquelle von Wechselwirkungen in der Kombination.

Ivacaftor (in dieser Kombination)

• Siehe die eigenständige Ivacaftor-Produktseite für die Pharmakokinetik der Monotherapie. In Kombination mit Lumacaftor ist die Ivacaftor-Exposition um ca. 80 % (AUC) niedriger, bedingt durch die CYP3A-Induktion durch Lumacaftor; die Tabletten- und Granulatstärken in Orkambi sind entsprechend kalibriert. Tmax ~4 h zur Mahlzeit; Halbwertszeit ~9 h.

• Zystische Fibrose bei Personen ab 1 Jahr, homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen. Ist der Genotyp unbekannt, sollte ein FDA-zugelassener CF-Mutationstest das Vorliegen von F508del auf beiden Allelen bestätigen.

Lumacaftor/Ivacaftor ist nicht wirksam bei heterozygoten F508del-Trägerinnen und -Trägern mit einem zweiten nicht responsiven Allel; diese Personen sind Kandidatinnen und Kandidaten für die Kombinationen Tezacaftor/Ivacaftor oder Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor.

• Überempfindlichkeit gegen Lumacaftor, Ivacaftor oder einen der sonstigen Bestandteile.

Sehr häufig (≥ 1/10): Dyspnoe, Nasopharyngitis, obere Atemwegsinfektion, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit, oropharyngeale Schmerzen, Hautausschlag, Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut.

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Rhinitis, Sinusitis, Influenza, gastrointestinale Beschwerden, Erbrechen, Flatulenz, Transaminasenanstieg (ALT, AST), Zyklusunregelmäßigkeiten (insbesondere bei Frauen unter hormoneller Kontrazeption), Bakterien im Sputum.

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, hepatische Enzephalopathie bei fortgeschrittener CF-Lebererkrankung.

Spezifisches Signal — respiratorische Symptome zu Beginn: 5–10 % der Personen erleben in den ersten 1–3 Wochen eine Verschlechterung von Dyspnoe oder Brustenge; meist selbstlimitierend, gelegentlich mit kurzer Unterbrechung und langsamerer Wiederaufnahme.

Blutdruck: geringe mittlere Anstiege beobachtet; bei vorbestehender Hypertonie überwachen.

Katarakte: bei pädiatrischen Patientinnen und Patienten unter ivacaftorhaltigen Präparaten wurden nicht kongenitale Linsentrübungen berichtet; eine augenärztliche Überwachung wird empfohlen.

Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor und ein Inhibitor von CYP2C8 und CYP2C9 mit moderaten Effekten auf P-Glykoprotein. Ivacaftor ist ein empfindliches CYP3A-Substrat. Dieses Profil führt zu zahlreichen klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen; die Verordnung sollte die gesamte Begleitmedikation berücksichtigen.

• Hormonale Kontrazeptiva (oral, injizierbar, transdermal, implantierbar): Wirksamkeit durch CYP3A-Induktion deutlich reduziert — nicht hormonale Verhütung (z. B. Kupferspirale, Barrieremethoden) empfohlen.
• Starke CYP3A-Inhibitoren (Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Ritonavir): keine Dosisanpassung der Kombination erforderlich (Lumacaftor induziert CYP3A und kompensiert teilweise). Für die Ivacaftor-Monotherapie gelten Einschränkungen.
• Starke CYP3A-Induktoren (Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut): kontraindiziert — senken die Ivacaftor-Exposition erheblich.
• Empfindliche CYP3A-Substrate (Midazolam, Alfentanil, Fentanyl, Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Dihydropyridin-Calciumantagonisten, durch CYP3A metabolisierte Statine): Exposition reduziert — überwachen und ggf. Dosis des Substrats anpassen.
• Warfarin und andere CYP-metabolisierte Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite: INR (Warfarin) bzw. geeignete Parameter engmaschig überwachen.
• Itraconazol und andere Antimykotika zur ABPA-Behandlung bei CF: Wirksamkeit kann reduziert sein.
• Inhalative und systemische Kortikosteroide: Exposition kann reduziert sein.
• Grapefruitsaft und Sevilla-Orangen: vermeiden — CYP3A-Wechselwirkungen.
• Nahrung: zu einer fetthaltigen Mahlzeit einnehmen.

Oral alle 12 Stunden mit fetthaltiger Nahrung einnehmen (Eier, Butter, Erdnussbutter, Käse, Vollmilchprodukte, Fleisch). Granulat zur Suspension zum Einnehmen wird gründlich mit 5 ml weicher Speise oder Flüssigkeit bei Raumtemperatur oder darunter vermischt und innerhalb von 1 Stunde verabreicht.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

• Zwei Tabletten Lumacaftor 200 mg / Ivacaftor 125 mg, zweimal täglich (Gesamttagesdosis: Lumacaftor 800 mg + Ivacaftor 500 mg).

Kinder 6–11 Jahre

• Zwei Tabletten Lumacaftor 100 mg / Ivacaftor 125 mg, zweimal täglich (Gesamttagesdosis: Lumacaftor 400 mg + Ivacaftor 500 mg).

Kinder 2–5 Jahre (gewichtsadaptiertes Granulat)

• < 14 kg: Granulat Lumacaftor 100 mg / Ivacaftor 125 mg, ein Beutel zweimal täglich.
• ≥ 14 kg: Granulat Lumacaftor 150 mg / Ivacaftor 188 mg, ein Beutel zweimal täglich.

Kinder 1 bis < 2 Jahre (gewichtsadaptiertes Granulat)

• 7 bis < 9 kg: Granulat Lumacaftor 75 mg / Ivacaftor 94 mg, ein Beutel zweimal täglich.
• 9 bis < 14 kg: Granulat Lumacaftor 100 mg / Ivacaftor 125 mg, ein Beutel zweimal täglich.
• ≥ 14 kg: Granulat Lumacaftor 150 mg / Ivacaftor 188 mg, ein Beutel zweimal täglich.

Niereninsuffizienz

• Leicht bis mittelschwer: keine Dosisanpassung.
• Schwer (CrCl < 30 ml/min) und dialysepflichtig: mit Vorsicht anwenden; pharmakokinetische Daten begrenzt.

Leberinsuffizienz

• Leicht (Child-Pugh A): keine Dosisanpassung.
• Mittelschwer (Child-Pugh B): Reduktion auf zwei Tabletten morgens und eine Tablette abends (oder anteilige Granulat-Reduktion); entspricht ca. 75 % der Standard-Tagesdosis.
• Schwer (Child-Pugh C): mit Vorsicht und weiter reduzierter Dosis (1 Tablette zweimal täglich bzw. pädiatrisches Äquivalent) — Nutzen-Risiko-Bewertung erforderlich.

Co-Medikation mit starken CYP3A-Inhibitoren

Bei Personen, die bereits einen starken CYP3A-Inhibitor (Azol-Antimykotikum, bestimmte Virostatika) einnehmen, in der ersten Woche mit einer Tablette täglich beginnen, damit sich die CYP3A-Induktion aufbauen kann; anschließend auf die Standarddosis steigern.

Vergessene Dosis

Sind seit der vergessenen Dosis weniger als 6 Stunden vergangen, die Dosis nachholen und das übliche Schema fortsetzen. Sind mehr als 6 Stunden vergangen, die vergessene Dosis auslassen und das übliche Schema fortsetzen. Nicht verdoppeln.

Überwachung der Hepatotoxizität

Transaminasenanstiege sind häufig; schwere hepatische Schäden wurden berichtet — auch bei Personen mit vorbestehender fortgeschrittener CF-Lebererkrankung. ALT, AST und Bilirubin vor Therapiebeginn, im ersten Therapiejahr alle 3 Monate und anschließend jährlich messen. Bei Werten > 5-fach des oberen Normwerts oder > 3-fach mit gleichzeitigem Bilirubinanstieg pausieren und neu bewerten.

Respiratorische Initialwirkung

Patientinnen und Patienten (sowie Pflegepersonen) über die Möglichkeit einer vorübergehenden Verschlechterung respiratorischer Symptome in den ersten 1–3 Wochen aufklären. Den Therapiebeginn nach Möglichkeit in eine klinisch stabile Phase legen, ggf. mit Bronchodilatator-Vorbehandlung und engmaschiger Nachsorge. Schwere oder anhaltende Verschlechterung rechtfertigt eine Unterbrechung.

Blutdruck

Zu Therapiebeginn und periodisch kontrollieren; geringe mittlere Anstiege wurden beobachtet.

Katarakte (Pädiatrie)

Augenärztliche Untersuchung zu Therapiebeginn und im Verlauf wird bei pädiatrischen Patientinnen und Patienten unter ivacaftorhaltigen Präparaten empfohlen.

Empfängnisverhütung

Hormonale Kontrazeptiva sind aufgrund der CYP3A-Induktion unzuverlässig; zu nicht hormonalen Alternativen beraten.

Mutationsdiagnostik

Die Genotypbestätigung einer F508del-Homozygotie ist vor Therapiebeginn zwingend erforderlich. Heterozygote F508del-Trägerinnen und -Träger mit einem zweiten nicht responsiven Allel profitieren nicht und sollten Kandidatinnen bzw. Kandidaten für Tezacaftor/Ivacaftor oder Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor sein.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Schwangerschaft: begrenzte Humandaten; tierexperimentelle Daten zeigen keine fetale Schädigung — nur bei eindeutiger Indikation anwenden. Fachärztliche Begleitung erforderlich.
• Stillzeit: Lumacaftor und Ivacaftor werden tierexperimentell in die Milch ausgeschieden; Nutzen-Risiko-Bewertung für den Säugling erforderlich.

Vergleich mit neuerer Tripel-Modulator-Therapie

Die meisten F508del-homozygoten Personen, für die beide Behandlungen infrage kommen, erhalten heute stattdessen Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (Kaftrio/Trikafta) — wegen der deutlich höheren Wirksamkeit. Orkambi bleibt relevant, wenn die Tripel-Kombination nicht verfügbar, nicht verträglich oder kontraindiziert ist.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Schwindel wurde unter ivacaftorhaltigen Präparaten berichtet; betroffene Personen sollen nicht fahren und keine Maschinen bedienen.

Koordination der CF-Versorgung

Initiierung und Überwachung in akkreditierten CF-Zentren — bei fortgeführter Atemwegs-Clearance, Ernährungsunterstützung, Pankreasenzymsubstitution und mikrobiologischer Surveillance.

Dieses Arzneimittel erfordert keine besonderen Lagerungsbedingungen. In der Originalverpackung aufbewahren.

3 Jahre für die Tabletten 100 mg/125 mg und 4 Jahre für die Tabletten 200 mg/125 mg. Nach Mischen eines Granulat-Beutels mit weicher Speise oder Flüssigkeit innerhalb von 1 Stunde verabreichen.

Verschreibungspflichtig (Rx). Vertrieb kontrolliert — üblicherweise über Spezialapotheken in Anbindung an akkreditierte CF-Zentren, aufgrund der Kosten, der Mutationsdiagnostik und der pharmakovigilanzbezogenen Anforderungen.