Еволокумаб

Evolocumab — високоафінне повністю людське моноклональне антитіло, що нейтралізує циркулюючий PCSK9 — серинову протеазу, яка секретується переважно печінкою і спрямовує рецептор ЛПНЩ на лізосомальну деградацію. Запобігаючи зв’язуванню PCSK9–LDLR, evolocumab відновлює рециркуляцію печінкових рецепторів ЛПНЩ до клітинної поверхні та прискорює кліренс LDL-C з плазми.

Механізм дії

• Біологія PCSK9: за нормальної фізіології печінкові рецептори ЛПНЩ зв’язують циркулюючий LDL-C, інтерналізують частинки, доставляють їх до лізосоми для деградації та повертаються до клітинної поверхні. PCSK9 зв’язується з LDLR у кровотоці; комплекс інтерналізується разом, і PCSK9 перенаправляє LDLR на лізосомальне руйнування замість рециркуляції, зменшуючи поверхневий пул LDLR та підвищуючи циркулюючий LDL-C.
• Сімейна гіперхолестеринемія: багато випадків зумовлені мутаціями PCSK9 із посиленням функції (наприклад, D374Y), які значно підвищують деградацію LDLR. Варіанти PCSK9 із втратою функції, навпаки, забезпечують дуже низький довічний LDL-C і знижений серцево-судинний ризик — природний експеримент, який підтвердив PCSK9 як терапевтичну мішень.
• Зв’язування evolocumab: evolocumab зв’язується з каталітичним доменом PCSK9 безпосередньо поряд із сайтом зв’язування LDLR, стерично блокуючи взаємодію PCSK9–LDLR. Нейтралізуються як PCSK9 дикого типу, так і D374Y-мутант із посиленням функції.
• Величина ефекту: зниження LDL-C приблизно на 55–75 % поверх максимально переносимої терапії статинами, з пропорційним зниженням аполіпопротеїну B та ліпопротеїну(a) (~25 % зниження Lp(a), унікально серед класів зниження LDL).
• Серцево-судинні результати: у дослідженні FOURIER (27 564 пацієнти з атеросклеротичним ССЗ на терапії статинами) evolocumab знижував великі серцево-судинні події приблизно на 15 % за 2,2 роки; довгостроковий відкритий моніторинг свідчить про прогресивне накопичення користі.

Фармакокінетика

• Абсорбція: підшкірна біодоступність оцінена приблизно в ~72 % у людей (~82 % у яванських макак); пікова концентрація в плазмі приблизно через 3–4 дні після ін’єкції.
• Розподіл: обмежений тканинний розподіл, типовий для IgG-моноклонального антитіла з молекулярною масою 142 кДа.
• Виведення: подвійний шлях — опосередкований мішенню кліренс через зв’язування з розчинним PCSK9 (насичуваний при терапевтичних дозах) і неспецифічний катаболізм ретикулоендотеліальною системою; нелінійний, дозозалежний кліренс.
• Ефективний період напіввиведення: приблизно 11–17 днів, що дозволяє двотижневе або щомісячне дозування.
• Без клінічно значущого ниркового/печінкового метаболізму — білки катаболізуються до амінокислот.

• Встановлене атеросклеротичне серцево-судинне захворювання у дорослих: зниження ризику інфаркту міокарда, інсульту та коронарної реваскуляризації.
• Первинна гіперліпідемія (включно з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) у дорослих та педіатричних пацієнтів ≥ 10 років: як доповнення до дієти та іншої ліпідознижуючої терапії для зниження LDL-C.
• Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія (HoFH) у дорослих та педіатричних пацієнтів ≥ 10 років: як доповнення до іншої ліпідознижуючої терапії. Зверніть увагу, що відповідь при HoFH залежить від залишкової функції LDLR — пацієнти з нульовими/нульовими мутаціями рецептора можуть мати мінімальну відповідь.

• Гіперчутливість до evolocumab або до будь-якої з допоміжних речовин.

Часті (≥ 1/100 до < 1/10): назофарингіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, грип, головний біль, нудота, біль у спині, артралгія, міалгія, реакції в місці ін’єкції (найчастіше синці, еритема, кровотеча, біль, набряк), висип, кропив’янка, грипоподібне захворювання.

Нечасті (≥ 1/1 000 до < 1/100): реакції гіперчутливості, ангіоневротичний набряк.

Дані довгострокових результатів: у FOURIER та його відкритому продовженні не виявлено сигналу когнітивного зниження, нової діабету, катаракти або м’язових побічних явищ, що пов’язуються з дуже низьким досягнутим LDL-C (деякі пацієнти досягли LDL-C нижче 25 мг/дл).

Evolocumab — повністю людське моноклональне антитіло, що не метаболізується ферментами CYP. Фармакокінетичні взаємодії з малими молекулами не очікуються. Фармакодинамічні взаємодії обмежені іншими LDL-знижувальними засобами — адитивні, а не мультиплікативні.

• Статини (atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin): статини індукують PCSK9, підвищуючи циркулюючий субстрат; це дещо прискорює кліренс evolocumab (~20 %), але клінічний ефект зберігається, і комбінація є стандартом лікування.
• Ezetimibe: адитивне зниження LDL-C.
• Bempedoic acid, inclisiran: обмежені дані щодо комбінації — оцінювати кумулятивний ефект і вартість.

Без харчових або алкогольних взаємодій.

Evolocumab вводиться підшкірно в живіт, стегно або плече. Чергуйте місця ін’єкцій з кожною дозою. Дайте попередньо заповненому пристрою досягти кімнатної температури (~30 хвилин поза холодильником) до ін’єкції.

Гіперліпідемія та зниження серцево-судинних подій (дорослі та педіатричні ≥ 10 років)

• 140 мг один раз кожні 2 тижні АБО 420 мг один раз на місяць — клінічно еквівалентні режими; обирати залежно від уподобань пацієнта та міркувань щодо прихильності.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія (дорослі та педіатричні ≥ 10 років)

• 420 мг один раз на місяць; якщо клінічно значуща відповідь не досягається через 12 тижнів, можна збільшити до 420 мг кожні 2 тижні (обмежено HoFH).

Порушення функції нирок

Корекція дози не потрібна при легкому та помірному порушенні. Обмежені дані при тяжкому порушенні функції нирок і термінальній нирковій недостатності — для білкових терапевтичних засобів зазвичай ниркова корекція дози не потрібна.

Порушення функції печінки

Корекція дози не потрібна при легкому та помірному порушенні функції печінки. Обмежені дані при тяжкому порушенні.

Пропущена доза

Якщо доза пропущена і до наступної запланованої дози понад 7 днів, ввести якомога швидше та продовжити звичайний графік. Якщо в межах 7 днів від наступної запланованої дози — пропустити та продовжити звичайний графік.

Техніка ін’єкції

Пацієнти та особи, які доглядають, мають бути навчені самостійному підшкірному введенню — авто-ін’єктор-ручка, попередньо заповнений шприц та інфузор на тілі мають специфічні інструкції. Не вводити в ділянки, де шкіра чутлива, з синцями, червона або тверда, а також у рубці чи розтяжки.

Поводження з холодовим ланцюгом

Підтримувати 2–8 °C. Продукт може зберігатися до 30 днів при кімнатній температурі (≤ 25 °C) в оригінальній упаковці за потреби з огляду на спосіб життя пацієнта. Після зберігання при кімнатній температурі понад 30 днів або впливу > 25 °C у будь-який момент — утилізувати. Не заморожувати; не струшувати.

Гіперчутливість

Припинити та лікувати клінічно за показаннями при будь-якій реакції гіперчутливості. Пацієнтам з попередньою гіперчутливістю до evolocumab не слід повторно призначати препарат.

Вагітність та грудне вигодовування

• Вагітність: належних даних у людей немає. Антитіла IgG2 проникають через плаценту в другому і третьому триместрах. Застосовувати лише за чіткої необхідності; припинення може бути обґрунтованим.
• Грудне вигодовування: обмежені дані; необхідна оцінка співвідношення користь/ризик.

Педіатричне застосування

Затверджено з 10 років для HeFH та HoFH. Педіатричних показань поза FH немає.

Літні

Спеціальна корекція дози не потрібна.

Вплив на здатність керувати транспортом

Не впливає на здатність керувати транспортом або працювати з механізмами.

Зберігати в холодильнику (2–8 °C) в оригінальній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати. Не струшувати. Після виймання з холодильника Repatha можна зберігати при кімнатній температурі (до 25 °C) в оригінальній упаковці та використати протягом 1 місяця.

Зазвичай 36 місяців з моменту виробництва; див. термін придатності продукту. У межах терміну придатності 30-денне вікно при кімнатній температурі застосовується одноразово після виймання з холодильника.

Відпускається за рецептом (Rx). Для дистрибуції до пацієнта потрібна логістика холодового ланцюга.