Ривароксабан

Rivaroxaban — мала молекулярна, пряма та селективна інгібітор активованого фактора згортання X (фактора Xa). Інгібуючи фактор Xa, rivaroxaban перериває як внутрішній, так і зовнішній шляхи каскаду згортання в єдиній критичній точці сходження, пригнічуючи утворення тромбіну та подальше формування фібринового згустку. Він був першим пероральним прямим інгібітором фактора Xa, схваленим для клінічного застосування.

Механізм дії

• Прямий конкурентний інгібітор фактора Xa: rivaroxaban оборотно зв’язується з активним сайтом фактора Xa, інгібуючи як вільний фермент, так і фактор Xa, зв’язаний у комплексі протромбінази. Етап посилення, на якому одна молекула FXa генерує ~1 000 молекул тромбіну, отже, сильно послаблюється.
• Без потреби в антитромбіні III: на відміну від нефракціонованого гепарину та низькомолекулярних гепаринів, rivaroxaban не потребує антитромбіну III для здійснення антикоагулянтного ефекту, що дозволяє пероральне введення з передбачуваною фармакодинамікою.
• Без прямого впливу на тромбоцити: rivaroxaban не пригнічує агрегацію тромбоцитів як таку, хоча опосередковано зменшене утворення тромбіну зменшує тромбін-опосередковану активацію тромбоцитів.
• Моніторинг коагуляції: ПЧ та aPTT подовжуються дозозалежно, але жоден з тестів не рекомендований для рутинного моніторингу. Для кількісної оцінки за необхідності (периоперативно, при підозрі на передозування або при екстремальних масах тіла) можна використовувати калібрований аналіз активності анти-FXa.

Фармакокінетика

• Абсорбція: швидка; пікова концентрація в плазмі через 2–4 години. Біодоступність таблетки 10 мг перевищує 80 % натще або з їжею, але таблетки 15 мг і 20 мг слід приймати з їжею для досягнення повної біодоступності — клінічно важлива інструкція щодо дозування.
• Об’єм розподілу: приблизно 50 л у рівноважному стані.
• Зв’язування з білками: 92–95 %, переважно з альбуміном плазми.
• Метаболізм: приблизно дві третини абсорбованої дози метаболізуються печінкою з CYP3A4, CYP3A5 та CYP2J2 як основними ізоферментами; решта виводиться в незміненому вигляді.
• Період напіввиведення: термінальний 5–9 годин у дорослих; 11–13 годин у літніх пацієнтів через зниження функції нирок.
• Виведення: приблизно дві третини — нирками (36 % у вигляді незміненого препарату, 30 % у вигляді неактивних метаболітів через активну канальцеву секрецію); решта третина — з калом.
• Кліренс: системний приблизно 10 л/год (низькокліренсний препарат); нирковий приблизно 3–4 л/год.
• Транспортери: субстрат P-глікопротеїну (P-gp) та BCRP/ABCG2.

• Неклапанна фібриляція передсердь (NVAF): профілактика інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з одним або кількома факторами ризику.
• Тромбоз глибоких вен (ТГВ) і легенева емболія (ЛЕ): лікування гострих ТГВ і ЛЕ та профілактика рецидивів ТГВ і ЛЕ після початкового лікування.
• Профілактика ВТЕ після планової заміни кульшового або колінного суглоба.
• Профілактика атеротромботичних подій: у комбінації з низькими дозами аспірину — зниження ризику великих серцево-судинних подій (серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда, інсульт) у дорослих з хронічною коронарною артеріальною хворобою або симптоматичною периферичною артеріальною хворобою з високим ризиком ішемічних подій.
• Педіатрична ВТЕ: лікування та профілактика рецидиву ВТЕ у дітей від народження до < 18 років; тромбопрофілактика у дітей віком ≥ 2 років з вродженою серцевою патологією після операції Фонтана.

• Гіперчутливість до rivaroxaban або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Активна клінічно значуща кровотеча.
• Ураження або стани зі значним ризиком великої кровотечі (поточне або нещодавнє виразкове ураження ШКТ, злоякісні новоутворення з високим ризиком кровотечі, нещодавня травма мозку або хребта, нещодавня операція на мозку/хребті/оці, нещодавня внутрішньочерепна кровотеча, варикозні вени стравоходу, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми або великі внутрішньохребтові/внутрішньомозкові судинні аномалії).
• Супутнє лікування будь-яким іншим антикоагулянтом (окрім визначених ситуацій переходу або коли UFH використовується в дозах для підтримання катетера).
• Хвороба печінки, асоційована з коагулопатією та клінічно значущим ризиком кровотечі, включно з пацієнтами з цирозом Child-Pugh B і C.
• Вагітність і грудне вигодовування.
• Супутнє лікування гострого коронарного синдрому антиагрегантною терапією у пацієнтів з попереднім інсультом або транзиторною ішемічною атакою.

Часті (≥ 1/100 до < 1/10): анемія, запаморочення, головний біль, кровотеча (з ясен, ШКТ, сечостатева, очна, шкірна, постпроцедурна), носова кровотеча, гематома, гіпотензія, нудота, запор, діарея, блювання, біль у животі, свербіж, висип, біль у кінцівках, лихоманка, периферичні набряки, підвищення трансаміназ.

Нечасті (≥ 1/1 000 до < 1/100): тромбоцитопенія, алергічний дерматит, синкопе, тахікардія, сухість у роті, дисфункція печінки, кропив’янка, порушення функції нирок.

Рідкісні (< 1/1 000): жовтяниця, холестаз, гепатит, синдром Стівенса-Джонсона / токсичний епідермальний некроліз, синдром DRESS, ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції.

Ризик кровотечі: основний сигнал безпеки — кровотеча. Перевищення постпроцедурної кровотечі порівняно з еноксапарином спостерігалося в ортопедичній хірургії (1,55 % проти 1,39 %).

• Сильні подвійні інгібітори CYP3A4 та P-gp (азольні протигрибкові — ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole — та інгібітори протеази ВІЛ, такі як ritonavir): суттєво підвищують експозицію rivaroxaban; комбінація не рекомендована.
• Сильні подвійні індуктори CYP3A4 та P-gp (rifampicin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, звіробій): суттєво знижують експозицію rivaroxaban; спільне застосування слід уникати.
• Інші антикоагулянти (гепарини, НМГ, fondaparinux, dabigatran, apixaban, VKA): підвищений ризик кровотечі; спільне застосування протипоказано поза визначеними сценаріями переходу.
• НПЗП та антиагреганти (включно з аспірином та clopidogrel): адитивний ризик кровотечі.
• СІЗЗС та СІЗЗСН: можуть помірно підвищувати ризик кровотечі.
• Грейпфрутовий сік: містить інгібітори CYP3A4; великі кількості можуть підвищувати експозицію.

Таблетку 10 мг можна приймати з їжею або без неї. Таблетки 15 мг і 20 мг слід приймати з їжею для забезпечення повної біодоступності. Таблетки ковтати цілими; якщо пацієнт не може ковтати їх цілими, їх можна подрібнити та змішати з водою або яблучним пюре безпосередньо перед введенням з подальшим прийомом їжі.

Неклапанна фібриляція передсердь

• Стандартна доза: 20 мг один раз на добу з їжею.
• Знижена доза: 15 мг один раз на добу з їжею у пацієнтів з КК 15–49 мл/хв.

Лікування ТГВ/ЛЕ

• Початкова (перші 21 день): 15 мг двічі на добу з їжею.
• Підтримка (з дня 22): 20 мг один раз на добу з їжею.
• Розширена профілактика рецидивів (після принаймні 6 місяців стандартного лікування): 10 мг один раз на добу; або 20 мг один раз на добу, де ризик кровотечі оцінюється як низький, а ризик рецидиву — як високий.

Профілактика ВТЕ після операції на кульшовому або колінному суглобі

• Доза: 10 мг один раз на добу, починаючи з 6–10 годин після операції (після встановлення гемостазу).
• Тривалість: 5 тижнів після заміни кульшового суглоба; 2 тижні після заміни колінного суглоба.

Хронічна коронарна артеріальна або периферична артеріальна хвороба

• Доза: 2,5 мг двічі на добу в комбінації з аспірином 75–100 мг один раз на добу.

Порушення функції нирок

• КК ≥ 50 мл/хв: корекція дози не потрібна.
• КК 15–49 мл/хв: корекції дози, як зазначено вище; застосовувати з обережністю.
• КК < 15 мл/хв: не рекомендовано.

Порушення функції печінки

• Легке (Child-Pugh A): корекція дози не потрібна.
• Помірне або тяжке з коагулопатією: протипоказано.

Пропущена доза

• Режими один раз на добу: прийняти пропущену дозу негайно та продовжити нормально наступного дня; не подвоювати.
• Режими двічі на добу: якщо пропущена доза виявлена того ж дня, прийняти її негайно; дві дози 15 мг можна прийняти разом того ж дня для надолуження пропущеної дози під час початкової фази лікування ТГВ/ЛЕ.

Менеджмент кровотечі

Специфічний реверсивний агент andexanet alfa затверджений для загрозливої для життя або неконтрольованої кровотечі на тлі rivaroxaban. Неспецифічні варіанти включають чотирифакторний концентрат протромбінового комплексу (4F-PCC), активоване вугілля (протягом 2–8 годин після прийому) та підтримувальні заходи. Антидот на основі протамін сульфату або вітаміну K відсутній.

Хірургічні та інвазивні процедури

Rivaroxaban зазвичай слід припиняти принаймні за 24 години до процедур, з довшими інтервалами (≥ 48 годин) для процедур з високим ризиком кровотечі, у пацієнтів з порушенням функції нирок або для спінальних/епідуральних процедур. Відновлювати лише після підтвердження гемостазу.

Спінальна/епідуральна анестезія

Підвищений ризик епідуральної або спінальної гематоми; необхідні суворі правила часу щодо постійних катетерів та дозування rivaroxaban.

Вагітність та грудне вигодовування

• Вагітність: протипоказано — проникає через плаценту; тератогенний потенціал та ризик кровотечі плоду.
• Грудне вигодовування: протипоказано — розподіляється в грудному молоці.

Літні

Спеціальна корекція дози лише за віком не потрібна, але функція нирок знижується з віком; оцінити КК до та під час лікування. Підвищений ризик кровотечі потребує тіснішого моніторингу.

Педіатричне застосування

Дозування у дітей ґрунтується на масі тіла і використовує форму гранул для пероральної суспензії у молодших або легших пацієнтів. Педіатричне призначення має відповідати рекомендаціям фахівця.

Аспекти трав та харчування

Уникати трав та добавок з антикоагулянтною або антиагрегантною активністю (часник, імбир, чорниця, шавлія, гінкго білоба) та уникати звіробою (потужний індуктор CYP3A4).

Вплив на здатність керувати транспортом

Повідомлялося про синкопе та запаморочення; пацієнтам, у яких виникають ці ефекти, не слід керувати транспортом або працювати з механізмами.

Цей лікарський засіб не потребує особливих умов зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці. Подрібнені таблетки стабільні у воді та в яблучному пюре до 4 годин.

Зазвичай 3 роки для таблеток, вкритих плівковою оболонкою. Не використовувати після закінчення терміну придатності, надрукованого на упаковці.

Відпускається за рецептом (Rx).