Ривароксабан

Ривароксабан — низкомолекулярный, прямой и селективный ингибитор активированного фактора свёртывания X (фактора Xa). Ингибируя фактор Xa, ривароксабан прерывает как внутренний, так и внешний пути коагуляционного каскада в единственной критической точке схождения, подавляя образование тромбина и последующее образование фибринового сгустка. Был первым пероральным прямым ингибитором фактора Xa, одобренным для клинического применения.

Механизм действия

• Прямое конкурентное ингибирование фактора Xa: ривароксабан обратимо связывается с активным центром фактора Xa, ингибируя как свободный фермент, так и фактор Xa, связанный в составе протромбиназного комплекса. Стадия амплификации, на которой одна молекула FXa генерирует ~ 1 000 молекул тромбина, существенно ослабляется.
• Не требует антитромбина III: в отличие от нефракционированного гепарина и низкомолекулярных гепаринов, ривароксабан не нуждается в антитромбине III для проявления антикоагулянтного эффекта, что обеспечивает пероральное введение с предсказуемой фармакодинамикой.
• Отсутствие прямого действия на тромбоциты: ривароксабан не ингибирует агрегацию тромбоцитов как таковую, хотя косвенно сниженное образование тромбина уменьшает тромбин-опосредованную активацию тромбоцитов.
• Контроль коагуляции: ПВ и АЧТВ удлиняются дозозависимо, но ни один из этих тестов не рекомендуется для рутинного контроля. Калиброванные анализы анти-FXa активности могут использоваться при необходимости количественной оценки (периоперационно, при подозрении на передозировку или при экстремальной массе тела).

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое; пиковая концентрация в плазме через 2–4 часа. Биодоступность таблетки 10 мг превышает 80 % натощак или с пищей, но таблетки 15 мг и 20 мг следует принимать с пищей для достижения полной биодоступности — клинически важная инструкция по приёму.
• Объём распределения: примерно 50 л в равновесном состоянии.
• Связывание с белками: 92–95 %, преимущественно с альбумином плазмы.
• Метаболизм: примерно две трети всосавшейся дозы метаболизируются в печени, основные изоферменты — CYP3A4, CYP3A5 и CYP2J2; оставшаяся фракция выводится в неизменённом виде.
• Период полувыведения: конечный период полувыведения 5–9 часов у взрослых; 11–13 часов у пожилых пациентов из-за снижения функции почек.
• Выведение: примерно две трети через почки (36 % в неизменённом виде, 30 % в виде неактивных метаболитов через активную канальцевую секрецию); оставшаяся треть выводится с калом.
• Клиренс: системный клиренс примерно 10 л/ч (препарат с низким клиренсом); почечный клиренс примерно 3–4 л/ч.
• Транспортёры: субстрат P-гликопротеина (P-gp) и BCRP/ABCG2.

• Неклапанная фибрилляция предсердий (НФП): профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с одним или более факторами риска.
• Тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА): лечение острого ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА после начального лечения.
• Профилактика ВТЭ после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.
• Профилактика атеротромботических событий: в комбинации с низкими дозами аспирина — снижение риска серьёзных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт) у взрослых с хронической ишемической болезнью сердца или симптомным заболеванием периферических артерий с высоким риском ишемических событий.
• Педиатрическая ВТЭ: лечение и профилактика рецидивов ВТЭ у детей от рождения до < 18 лет; тромбопрофилактика у детей ≥ 2 лет с врождёнными пороками сердца после операции Фонтена.

• Гиперчувствительность к ривароксабану или любому из вспомогательных веществ.
• Активное клинически значимое кровотечение.
• Поражения или состояния со значимым риском большого кровотечения (текущая или недавняя язва ЖКТ, злокачественные новообразования с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавняя операция на головном/спинном мозге/глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или крупные внутриспинальные/внутримозговые сосудистые аномалии).
• Сопутствующая терапия любым другим антикоагулянтом (за исключением определённых ситуаций перехода или при использовании НФГ в дозах для поддержания катетера).
• Заболевания печени, ассоциированные с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом класса B и C по Чайлд-Пью.
• Беременность и грудное вскармливание.
• Сопутствующее лечение острого коронарного синдрома антитромбоцитарной терапией у пациентов с перенесённым инсультом или транзиторной ишемической атакой.

Частые (≥ 1/100 до < 1/10): анемия, головокружение, головная боль, кровотечения (дёсневые, желудочно-кишечные, урогенитальные, глазные, кожные, постпроцедурные), носовое кровотечение, гематома, артериальная гипотензия, тошнота, запор, диарея, рвота, боль в животе, кожный зуд, сыпь, боль в конечностях, лихорадка, периферические отёки, повышение трансаминаз.

Нечастые (≥ 1/1 000 до < 1/100): тромбоцитопения, аллергический дерматит, обморок, тахикардия, сухость во рту, печёночная дисфункция, крапивница, почечная недостаточность.

Редкие (< 1/1 000): желтуха, холестаз, гепатит, синдром Стивенса–Джонсона / токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром, ангионевротический отёк, анафилактические реакции.

Риск кровотечения: ключевой сигнал безопасности — кровотечение. Избыточное постпроцедурное кровотечение по сравнению с эноксапарином наблюдалось в ортопедической хирургии (1,55 % против 1,39 %).

• Сильные двойные ингибиторы CYP3A4 и P-gp (азольные противогрибковые — кетоконазол, итраконазол, вориконазол, посаконазол — и ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как ритонавир): существенно повышают экспозицию ривароксабана; комбинация не рекомендуется.
• Сильные двойные индукторы CYP3A4 и P-gp (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный): существенно снижают экспозицию ривароксабана; сопутствующего применения следует избегать.
• Другие антикоагулянты (гепарины, НМГ, фондапаринукс, дабигатран, апиксабан, АВК): повышенный риск кровотечений; сопутствующее применение противопоказано вне определённых сценариев перехода.
• НПВП и антитромбоцитарные средства (включая аспирин и клопидогрел): аддитивный риск кровотечений.
• СИОЗС и СИОЗСН: могут умеренно повышать риск кровотечений.
• Грейпфрутовый сок: содержит ингибиторы CYP3A4; в больших количествах может повышать экспозицию.

Таблетку 10 мг можно принимать с пищей или без неё. Таблетки 15 мг и 20 мг следует принимать с пищей для обеспечения полной биодоступности. Таблетки проглатывают целиком; если пациент не может проглотить их целиком, их можно измельчить и смешать с водой или яблочным пюре непосредственно перед применением, после чего принять пищу.

Неклапанная фибрилляция предсердий

• Стандартная доза: 20 мг один раз в сутки с пищей.
• Сниженная доза: 15 мг один раз в сутки с пищей у пациентов с CrCl 15–49 мл/мин.

Лечение ТГВ/ТЭЛА

• Начальная фаза (первые 21 день): 15 мг два раза в сутки с пищей.
• Поддерживающая (с 22-го дня): 20 мг один раз в сутки с пищей.
• Расширенная профилактика рецидивов (после не менее 6 месяцев стандартного лечения): 10 мг один раз в сутки; или 20 мг один раз в сутки при низком риске кровотечения и высоком риске рецидива.

Профилактика ВТЭ после операции на тазобедренном или коленном суставе

• Доза: 10 мг один раз в сутки, начиная через 6–10 часов после операции (после установления гемостаза).
• Длительность: 5 недель после эндопротезирования тазобедренного сустава; 2 недели после эндопротезирования коленного сустава.

Хроническая ишемическая болезнь сердца или заболевание периферических артерий

• Доза: 2,5 мг два раза в сутки в комбинации с аспирином 75–100 мг один раз в сутки.

Почечная недостаточность

• CrCl ≥ 50 мл/мин: коррекция дозы не требуется.
• CrCl 15–49 мл/мин: коррекция дозы как указано выше; применять с осторожностью.
• CrCl < 15 мл/мин: не рекомендуется.

Печёночная недостаточность

• Лёгкая (Чайлд-Пью A): коррекция дозы не требуется.
• Умеренная или тяжёлая с коагулопатией: противопоказана.

Пропущенная доза

• Режимы один раз в сутки: принять пропущенную дозу немедленно и продолжить обычно на следующий день; не удваивать дозу.
• Режимы два раза в сутки: если пропуск замечен в тот же день, принять немедленно; две дозы по 15 мг можно принять вместе в один день для восполнения пропущенной дозы в начальной фазе лечения ТГВ/ТЭЛА.

Управление кровотечением

Специфический реверсант андексанет альфа одобрен при угрожающих жизни или неконтролируемых кровотечениях на фоне ривароксабана. Неспецифические варианты включают концентрат протромбинового комплекса четырёх факторов (4F-PCC), активированный уголь (в течение 2–8 часов после приёма) и поддерживающие меры. Антидота на основе протамина сульфата или витамина K не существует.

Хирургические и инвазивные процедуры

Ривароксабан, как правило, следует отменить не менее чем за 24 часа до процедур, с более длительными интервалами (≥ 48 часов) для процедур с высоким риском кровотечения, у пациентов с почечной недостаточностью или при спинальных/эпидуральных процедурах. Возобновлять только после подтверждения гемостаза.

Спинальная/эпидуральная анестезия

Повышен риск эпидуральной или спинальной гематомы; необходимо строгое соблюдение временны́х правил относительно установленных катетеров и приёма ривароксабана.

Беременность и грудное вскармливание

• Беременность: противопоказан — проникает через плаценту; потенциал тератогенности и риск фетального кровотечения.
• Грудное вскармливание: противопоказан — распределяется в грудное молоко.

Пожилые пациенты

Специфической коррекции дозы только по возрасту не требуется, но функция почек снижается с возрастом; оценивать CrCl до и в процессе лечения. Повышенный риск кровотечений требует более тщательного наблюдения.

Применение у детей

Дозирование у детей основано на массе тела и использует форму гранул для приготовления пероральной суспензии у более младших или более лёгких пациентов. Педиатрические назначения должны следовать рекомендациям специалистов.

Растительные и диетические особенности

Избегать трав и пищевых добавок с антикоагулянтной или антитромбоцитарной активностью (чеснок, имбирь, черника, даньшэнь, гинкго билоба) и зверобоя продырявленного (мощный индуктор CYP3A4).

Влияние на способность управлять транспортом

Сообщалось об обмороках и головокружении; пациентам с такими эффектами не следует управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Этот лекарственный препарат не требует особых условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке. Измельчённые таблетки стабильны в воде и яблочном пюре до 4 часов.

Как правило, 3 года для таблеток, покрытых плёночной оболочкой. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускается по рецепту (Rx).