Эволокумаб

Эволокумаб — полностью человеческое моноклональное антитело с высокой аффинностью, нейтрализующее циркулирующий PCSK9 — сериновую протеазу, секретируемую преимущественно печенью, которая направляет рецептор ЛПНП на лизосомное разрушение. Предотвращая связывание PCSK9 с LDLR, эволокумаб восстанавливает возврат рецепторов ЛПНП к поверхности гепатоцитов и ускоряет выведение ЛПНП-С из плазмы.

Механизм действия

• Биология PCSK9: в физиологических условиях печёночные рецепторы ЛПНП связывают циркулирующий ЛПНП-С, интернализируют частицы, доставляют их в лизосомы для деградации и возвращаются к поверхности клетки. PCSK9 связывает LDLR в кровотоке; комплекс интернализируется вместе, и PCSK9 направляет LDLR к лизосомному разрушению вместо рециклирования, уменьшая пул поверхностного LDLR и повышая уровень циркулирующего ЛПНП-С.
• Семейная гиперхолестеринемия: во многих случаях наблюдаются мутации gain-of-function PCSK9 (например, D374Y), резко усиливающие деградацию LDLR. Напротив, варианты PCSK9 с loss-of-function ассоциированы с очень низким пожизненным уровнем ЛПНП-С и сниженным сердечно-сосудистым риском — естественное наблюдение, валидировавшее PCSK9 как терапевтическую мишень.
• Связывание эволокумаба: эволокумаб связывается с каталитическим доменом PCSK9 непосредственно рядом с сайтом связывания LDLR, стерически блокируя взаимодействие PCSK9–LDLR. Нейтрализуется как дикий тип PCSK9, так и мутант D374Y с gain-of-function.
• Выраженность эффекта: снижение ЛПНП-С примерно на 55–75 % дополнительно к максимально переносимой терапии статинами с пропорциональным снижением аполипопротеина B и липопротеина (a) (~ 25 % снижение Lp(a) — уникально среди ЛПНП-снижающих классов).
• Сердечно-сосудистые исходы: в исследовании FOURIER (27 564 пациента с атеросклеротическим ССЗ на терапии статинами) эволокумаб снижал крупные сердечно-сосудистые события примерно на 15 % за 2,2 года; более длительное открытое наблюдение указывает на дополнительный прогрессивный прирост пользы.

Фармакокинетика

• Всасывание: подкожная биодоступность по оценке ~ 72 % у человека (~ 82 % у яванских макак); пиковая концентрация в плазме примерно через 3–4 суток после инъекции.
• Распределение: ограниченное тканевое распределение, типичное для моноклонального IgG-антитела массой 142 кДа.
• Элиминация: двойной путь — клиренс, опосредованный мишенью (связывание с растворимым PCSK9, насыщаемое при терапевтических дозах), и неспецифический катаболизм ретикулоэндотелиальной системой; нелинейный, зависящий от дозы.
• Эффективный период полувыведения: примерно 11–17 суток, что обеспечивает приём раз в две недели или раз в месяц.
• Почечный/печёночный метаболизм клинически не значим — белки расщепляются до аминокислот.

• Установленное атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание у взрослых: снижение риска инфаркта миокарда, инсульта и коронарной реваскуляризации.
• Первичная гиперлипидемия (включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) у взрослых и детей ≥ 10 лет: в дополнение к диете и другим гиполипидемическим средствам для снижения ЛПНП-С.
• Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (HoFH) у взрослых и детей ≥ 10 лет: в дополнение к другим гиполипидемическим средствам. Учитывать, что эффект при HoFH зависит от остаточной функции LDLR — пациенты с нулевыми/нулевыми мутациями рецепторов могут отвечать минимально.

• Гиперчувствительность к эволокумабу или к любому из вспомогательных веществ.

Частые (≥ 1/100 до < 1/10): назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, головная боль, тошнота, боль в спине, артралгия, миалгия, реакции в месте инъекции (чаще всего гематомы, эритема, кровоизлияние, боль, отёк), сыпь, крапивница, гриппоподобное состояние.

Нечастые (≥ 1/1 000 до < 1/100): реакции гиперчувствительности, ангионевротический отёк.

Данные долгосрочного наблюдения: в FOURIER и его открытом продлении не выявлено сигналов снижения когнитивных функций, новых случаев диабета, катаракты или мышечных побочных эффектов, связанных с очень низким достигнутым уровнем ЛПНП-С (у части пациентов уровень ЛПНП-С опускался ниже 25 мг/дл).

Эволокумаб — полностью человеческое моноклональное антитело, не метаболизирующееся ферментами CYP. Фармакокинетические взаимодействия с малыми молекулами не ожидаются. Фармакодинамические взаимодействия ограничиваются другими ЛПНП-снижающими препаратами — аддитивные, а не мультипликативные.

• Статины (аторвастатин, розувастатин, симвастатин): статины индуцируют PCSK9, повышая уровень циркулирующего субстрата; это слегка ускоряет клиренс эволокумаба (~ 20 %), однако клинический эффект сохраняется, и комбинация является стандартом терапии.
• Эзетимиб: аддитивное снижение ЛПНП-С.
• Бемпедоевая кислота, инклисиран: данных по комбинациям мало — оценивать суммарный эффект и стоимость.

Взаимодействий с пищей или алкоголем нет.

Эволокумаб вводится подкожно в живот, бедро или плечо. При каждой инъекции чередовать места. Перед инъекцией дать предзаполненному устройству нагреться до комнатной температуры (~ 30 минут вне холодильника).

Гиперлипидемия и снижение риска сердечно-сосудистых событий (взрослые и дети ≥ 10 лет)

• 140 мг 1 раз в 2 недели ИЛИ 420 мг 1 раз в месяц — клинически эквивалентные режимы; выбор по предпочтениям пациента и соображениям приверженности.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (взрослые и дети ≥ 10 лет)

• 420 мг 1 раз в месяц; при отсутствии клинически значимого ответа через 12 недель возможно увеличение до 420 мг каждые 2 недели (только при HoFH).

Почечная недостаточность

При лёгкой и умеренной степени коррекция дозы не требуется. Данных при тяжёлой почечной недостаточности и терминальной стадии мало — белковые препараты, как правило, не требуют коррекции дозы по функции почек.

Печёночная недостаточность

При лёгкой и умеренной степени коррекция дозы не требуется. При тяжёлой степени данных мало.

Пропущенная доза

Если пропущенная доза и до следующей запланированной дозы остаётся более 7 дней, ввести как можно скорее и продолжить по обычному графику. Если до следующей дозы остаётся не более 7 дней, пропустить и продолжить по обычному графику.

Техника инъекции

Пациентов и ухаживающих лиц следует обучать подкожному самостоятельному введению — у автоинжектора, предзаполненного шприца и носимого инфузора есть свои инструкции. Не вводить в чувствительные, повреждённые, покрасневшие или уплотнённые участки кожи, а также в рубцы или стрии.

Соблюдение холодовой цепи

Поддерживать хранение при 2–8 °C. Препарат может находиться при комнатной температуре (≤ 25 °C) до 30 дней в оригинальной упаковке, если это необходимо в связи с образом жизни пациента. При нахождении при комнатной температуре более 30 дней или при воздействии температур выше 25 °C — утилизировать. Не замораживать; не встряхивать.

Гиперчувствительность

При любой реакции гиперчувствительности прекратить терапию и провести клинически показанное лечение. Пациентам с предшествующей гиперчувствительностью к эволокумабу повторное назначение не проводить.

Беременность и грудное вскармливание

• Беременность: данных у человека недостаточно. Антитела IgG2, как известно, проникают через плаценту во II и III триместрах. Применять только при явной необходимости; целесообразна отмена.
• Грудное вскармливание: данных мало; требуется оценка соотношения польза/риск.

Дети

Одобрен с 10 лет при HeFH и HoFH. Иных детских показаний нет.

Пожилые пациенты

Специальная коррекция дозы не требуется.

Влияние на способность управлять транспортом

Не влияет на способность управлять транспортом и работать с механизмами.

Хранить в холодильнике (2–8 °C) в оригинальной картонной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не встряхивать. После извлечения из холодильника Repatha может храниться при комнатной температуре (до 25 °C) в оригинальной упаковке и должен быть использован в течение 1 месяца.

Обычно 36 месяцев с момента производства; см. срок годности на упаковке. В пределах срока годности применяется однократный 30-дневный период хранения при комнатной температуре после извлечения из холодильника.

Отпускается по рецепту (Rx). Для дистрибуции до пациента требуется холодовая цепь.