Lumacaftor/Ivacaftor

Lumacaftor/ivacaftor agit sur deux défauts moléculaires distincts de la mutation CFTR la plus fréquente (F508del) à des étapes séquentielles du cycle de vie de la protéine CFTR : d’abord, le lumacaftor corrige le défaut de maturation lié au mauvais repliement pour qu’une plus grande quantité de protéine atteigne la surface cellulaire ; puis l’ivacaftor potentialise le gating des canaux rescue.

Mécanisme d’action

Biologie de F508del

Dans environ 70 % des chromosomes CF dans le monde, la mutation F508del produit une protéine CFTR avec délétion de la phénylalanine-508. La protéine mutée :

1. Se replie mal et est ciblée par le contrôle qualité du réticulum endoplasmique pour dégradation par le protéasome, si bien que très peu atteint la surface (défaut de classe II — transport).
2. La petite fraction qui atteint la membrane a une probabilité d’ouverture réduite et une stabilité de surface diminuée (défaut de classe III/VI — gating et stabilité).

Lumacaftor (correcteur)

• Agit comme chaperon du repliement protéique — se lie à F508del-CFTR durant sa biosynthèse et améliore sa stabilité conformationnelle, permettant à la protéine d’échapper au contrôle qualité du RE et de migrer vers la membrane apicale.
• In vitro, augmente la quantité, la stabilité et la fonction de F508del-CFTR à la surface des cellules en culture primaire d’épithélium bronchique humain.

Ivacaftor (potentiateur)

• Se lie directement au canal CFTR à la membrane et augmente sa probabilité d’ouverture de manière dépendante de la phosphorylation et indépendante de l’ATP.
• Le transport restauré de chlorure et de bicarbonate est le produit de (nombre de canaux à la surface) × (probabilité d’ouverture) — d’où la complémentarité pharmacologique correcteur/potentiateur chez les homozygotes F508del.

Effet pharmacodynamique

• Dans les essais, baisse moyenne du chlorure sudoral d’environ 20 à 32 mmol/L par rapport au départ à la semaine 24 selon les groupes d’âge (remontée vers la valeur initiale dans les 2 semaines suivant l’arrêt).
• Amélioration absolue moyenne du ppFEV1 par rapport au placebo de 2,6 à 3,0 points à 24 semaines chez l’adulte ; bénéfice clinique modeste et non strictement corrélé à la variation du chlorure sudoral.
• Réduction du taux d’exacerbations pulmonaires, des hospitalisations et de l’usage d’antibiotiques IV ; gain de poids modeste.
• Pas d’allongement cliniquement significatif du QTc ; une faible baisse de la fréquence cardiaque (jusqu’à ~ 8 bpm) observée à l’instauration.

Pharmacocinétique

Lumacaftor

• Absorption : effet de premier passage important ; les aliments contenant des matières grasses doublent environ l’exposition — administration avec un repas riche en lipides obligatoire.
• Tmax 4 heures à jeun rompu.
• Volume de distribution : ~ 86 L (apparent).
• Liaison aux protéines : 99 %, principalement à l’albumine.
• Métabolisme : minimal — principalement excrété inchangé dans les fèces.
• Demi-vie : ~ 26 heures.
• Élimination : ~ 51 % inchangé dans les fèces ; ~ 8,6 % dans les urines (essentiellement sous forme de métabolites ; < 0,2 % inchangé).
• Clairance apparente : ~ 2,4 L/h.
• Inducteur puissant du CYP3A : source majeure d’interactions de l’association.

Ivacaftor (dans cette association)

• Voir la page dédiée Ivacaftor pour la pharmacocinétique en monothérapie. En association avec le lumacaftor, l’exposition à l’ivacaftor est réduite (~ 80 % d’AUC en moins) du fait de l’induction CYP3A par le lumacaftor ; les dosages dans Orkambi sont calibrés pour compenser. Tmax ~ 4 h à jeun rompu ; demi-vie ~ 9 h.

• Mucoviscidose chez les patients ≥ 1 an homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR. Si le génotype est inconnu, un test de mutation CF validé par la FDA doit confirmer la présence de F508del sur les deux allèles.

Lumacaftor/ivacaftor n’est pas efficace chez les patients hétérozygotes F508del avec un second allèle non répondeur ; ces patients sont candidats aux associations tézacaftor/ivacaftor ou élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor.

• Hypersensibilité au lumacaftor, à l’ivacaftor ou à l’un des excipients.

Très fréquents (≥ 1/10) : dyspnée, rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, céphalées, douleurs abdominales, diarrhée, nausées, douleurs oropharyngées, éruption, augmentation de la créatine phosphokinase (CPK).

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) : rhinite, sinusite, grippe, inconfort gastro-intestinal, vomissements, flatulences, élévation des transaminases (ALAT, ASAT), anomalies menstruelles (particulièrement chez les femmes sous contraception hormonale), bactéries dans les expectorations.

Peu fréquents : réactions d’hypersensibilité, encéphalopathie hépatique en cas de maladie hépatique CF avancée.

Signal spécifique — symptômes respiratoires à l’instauration : 5 à 10 % des patients présentent une aggravation de la dyspnée ou de l’oppression thoracique au cours des 1 à 3 premières semaines ; généralement spontanément résolutif, mais peut nécessiter une brève interruption et une réintroduction plus lente.

Pression artérielle : faibles augmentations moyennes observées ; surveiller chez les hypertendus.

Cataracte : opacités cristalliniennes non congénitales rapportées chez l’enfant sous ivacaftor ; surveillance ophtalmologique recommandée.

Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A et un inhibiteur des CYP2C8 et CYP2C9, avec des effets modestes sur la P-glycoprotéine. L’ivacaftor est un substrat sensible du CYP3A. Ce profil engendre de nombreuses interactions cliniquement importantes ; la prescription doit être revue avec l’ensemble des médicaments concomitants.

• Contraceptifs hormonaux (oraux, injectables, transdermiques, implantables) : efficacité nettement réduite par induction du CYP3A — une contraception non hormonale (par ex. DIU au cuivre, méthodes barrière) est recommandée.
• Inhibiteurs puissants du CYP3A (kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, ritonavir) : pas d’ajustement requis pour l’association (le lumacaftor induit le CYP3A, compensant en partie). En monothérapie d’ivacaftor, des restrictions s’appliquent.
• Inducteurs puissants du CYP3A (rifampicine, rifabutine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) : contre-indiqués — réduisent fortement l’exposition à l’ivacaftor.
• Substrats sensibles du CYP3A (midazolam, alfentanil, fentanyl, ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, inhibiteurs calciques de type dihydropyridine, statines métabolisées par le CYP3A) : exposition réduite — surveiller et envisager un ajustement de dose.
• Warfarine et autres médicaments à marge thérapeutique étroite métabolisés par les CYP : surveiller l’INR (warfarine) ou les paramètres appropriés.
• Itraconazole et autres antifongiques utilisés pour l’ABPA dans la CF : efficacité possiblement réduite.
• Corticostéroïdes inhalés et systémiques : exposition possiblement réduite.
• Jus de pamplemousse et bigarade : à éviter — interactions CYP3A.
• Alimentation : doit être pris avec un aliment riche en matières grasses.

À prendre par voie orale toutes les 12 heures avec un aliment riche en matières grasses (œufs, beurre, beurre de cacahuète, fromage, produits laitiers entiers, viande). Les granulés pour suspension buvable sont mélangés de manière homogène avec 5 mL de nourriture molle ou de liquide à température ambiante ou inférieure, et consommés dans l’heure.

Adultes et adolescents ≥ 12 ans

• Deux comprimés lumacaftor 200 mg / ivacaftor 125 mg, deux fois par jour (dose journalière totale : lumacaftor 800 mg + ivacaftor 500 mg).

Enfants 6–11 ans

• Deux comprimés lumacaftor 100 mg / ivacaftor 125 mg, deux fois par jour (dose journalière totale : lumacaftor 400 mg + ivacaftor 500 mg).

Enfants 2–5 ans (granulés selon le poids)

• < 14 kg : granulés lumacaftor 100 mg / ivacaftor 125 mg, un sachet deux fois par jour.
• ≥ 14 kg : granulés lumacaftor 150 mg / ivacaftor 188 mg, un sachet deux fois par jour.

Enfants 1 à < 2 ans (granulés selon le poids)

• 7 à < 9 kg : granulés lumacaftor 75 mg / ivacaftor 94 mg, un sachet deux fois par jour.
• 9 à < 14 kg : granulés lumacaftor 100 mg / ivacaftor 125 mg, un sachet deux fois par jour.
• ≥ 14 kg : granulés lumacaftor 150 mg / ivacaftor 188 mg, un sachet deux fois par jour.

Insuffisance rénale

• Légère à modérée : pas d’ajustement.
• Sévère (ClCr < 30 mL/min) et maladie rénale terminale : à utiliser avec prudence ; données limitées.

Insuffisance hépatique

• Légère (Child-Pugh A) : pas d’ajustement.
• Modérée (Child-Pugh B) : réduire à deux comprimés le matin et un comprimé le soir (ou réduction proportionnelle des granulés) ; équivalent à ~ 75 % de la dose journalière standard.
• Sévère (Child-Pugh C) : à utiliser avec prudence et à dose encore réduite (1 comprimé deux fois par jour ou équivalent pédiatrique) — évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

Co-administration d’un inhibiteur puissant du CYP3A

À l’instauration chez un patient déjà sous inhibiteur puissant du CYP3A (antifongique azolé, certains antiviraux), commencer par un comprimé par jour la première semaine pour permettre le développement de l’induction CYP3A, puis passer à la dose standard.

Dose oubliée

Si oubliée et que moins de 6 heures se sont écoulées, prendre dès que possible et reprendre le schéma habituel. Au-delà de 6 heures, omettre et reprendre le schéma habituel. Ne pas doubler.

Surveillance de l’hépatotoxicité

Les élévations des transaminases sont fréquentes ; des atteintes hépatiques sévères ont été rapportées, y compris chez des patients atteints de maladie hépatique CF avancée préexistante. Mesurer ALAT, ASAT et bilirubine avant l’instauration, tous les 3 mois la première année, puis annuellement. Pour des élévations > 5 × LSN ou > 3 × LSN avec hausse de la bilirubine, interrompre et réévaluer.

Effet respiratoire à l’instauration

Informer les patients (et aidants) de la possibilité d’aggravation transitoire des symptômes respiratoires au cours des 1 à 3 premières semaines. Envisager d’instaurer durant une période de stabilité clinique, avec prétraitement par bronchodilatateur et suivi rapproché. Une aggravation sévère ou persistante justifie une interruption.

Pression artérielle

Surveiller au départ et périodiquement ; l’instauration peut être associée à de faibles augmentations moyennes.

Cataracte (pédiatrie)

Des examens ophtalmologiques initial et de suivi sont recommandés chez l’enfant sous ivacaftor.

Contraception

La contraception hormonale est peu fiable du fait de l’induction du CYP3A ; conseiller des alternatives non hormonales.

Recherche de mutation

Confirmation génotypique de l’homozygotie F508del obligatoire avant l’instauration. Les hétérozygotes F508del avec un second allèle non répondeur n’en bénéficieront pas et doivent être envisagés pour les associations tézacaftor/ivacaftor ou élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor.

Grossesse et allaitement

• Grossesse : données humaines limitées ; les données animales ne montrent pas de toxicité fœtale, mais à utiliser uniquement si clairement nécessaire. Guidance obstétricale CF spécialisée requise.
• Allaitement : lumacaftor et ivacaftor passent dans le lait animal ; évaluer le bénéfice/risque pour le nourrisson.

Comparaison avec la triple association plus récente

La plupart des patients homozygotes F508del éligibles aux deux traitements reçoivent désormais élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor (Kaftrio/Trikafta), du fait d’une efficacité bien supérieure. Orkambi reste pertinent lorsque la triple association n’est pas disponible, n’est pas tolérée ou est contre-indiquée.

Effet sur la conduite

Des vertiges ont été rapportés avec les produits contenant de l’ivacaftor ; les patients concernés ne doivent pas conduire ni utiliser de machines.

Coordination des soins CF

À instaurer et suivre dans des centres CF accrédités avec drainage bronchique, soutien nutritionnel, substitution enzymatique pancréatique et surveillance microbiologique.

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation. À conserver dans l’emballage d’origine.

3 ans pour les comprimés 100 mg/125 mg et 4 ans pour les comprimés 200 mg/125 mg. Une fois un sachet de granulés mélangé à de la nourriture molle ou un liquide, administrer dans l’heure.

Soumis à prescription médicale (Rx). Distribution contrôlée — généralement fournie via des pharmacies spécialisées associées à des centres CF accrédités, compte tenu du coût, de la vérification d’éligibilité par mutation et des obligations de pharmacovigilance.