Lumacaftor/Ivacaftor

Lumacaftor/ivacaftor affronta due distinti difetti molecolari della mutazione più comune del CFTR (F508del) agendo in fasi sequenziali del ciclo di vita della proteina CFTR: prima lumacaftor corregge il difetto di processazione legato al mal foldamento, così che più proteina raggiunga la superficie cellulare; poi ivacaftor potenzia il gating dei canali recuperati.

Meccanismo d’azione

Biologia di F508del

In circa il 70% dei cromosomi con fibrosi cistica nel mondo, la mutazione F508del produce una proteina CFTR con delezione della fenilalanina 508. La proteina mutata:

1. Si fold in modo errato e viene indirizzata dal sistema di controllo qualità del reticolo endoplasmatico alla degradazione proteasomica, sicché molto poca raggiunge la superficie cellulare (difetto di classe II — trafficking).
2. La piccola frazione che raggiunge la membrana ha una ridotta probabilità di apertura del canale e una ridotta stabilità in superficie (difetto di classe III/VI — gating e stabilità).

Lumacaftor (correttore)

• Agisce come chaperone del folding proteico — si lega a F508del-CFTR durante la biosintesi e ne migliora la stabilità conformazionale, consentendo alla proteina di evadere il controllo qualità del reticolo endoplasmatico e di raggiungere la membrana apicale.
• In vitro, aumenta quantità, stabilità e funzione di F508del-CFTR sulla superficie cellulare in colture epiteliali bronchiali umane primarie.

Ivacaftor (potenziatore)

• Si lega direttamente al canale CFTR sulla membrana e ne aumenta la probabilità di apertura in modo dipendente dalla fosforilazione e indipendente dall’ATP.
• La quantità di trasporto di cloruro e bicarbonato ripristinato è il prodotto di (numero di canali in superficie) × (probabilità di apertura) — motivo per cui correttore e potenziatore sono farmacologicamente complementari negli omozigoti F508del.

Effetto farmacodinamico

• Negli studi, riduzione media del cloruro nel sudore di circa 20–32 mmol/L rispetto al basale a 24 settimane in tutte le fasce d’età (con risalita verso il basale entro 2 settimane dall’interruzione del trattamento).
• Miglioramento assoluto medio del ppFEV1 rispetto al placebo di 2,6–3,0 punti percentuali a 24 settimane negli adulti; il beneficio clinico è modesto e non strettamente correlato alla variazione del cloruro nel sudore.
• Riduzione del tasso di riacutizzazioni polmonari, delle ospedalizzazioni e dell’uso di antibiotici endovenosi; modesto aumento ponderale.
• Nessun prolungamento del QTc clinicamente significativo; piccola riduzione della frequenza cardiaca (fino a ~8 bpm) osservata all’inizio.

Farmacocinetica

Lumacaftor

• Assorbimento: ampio effetto di primo passaggio; il cibo contenente grassi raddoppia approssimativamente l’esposizione — la somministrazione con un pasto contenente grassi è obbligatoria.
• Tmax 4 ore a stomaco pieno.
• Volume di distribuzione: ~86 L (apparente).
• Legame proteico: 99%, principalmente all’albumina.
• Metabolismo: minimo — prevalentemente escreto immodificato nelle feci.
• Emivita: ~26 ore.
• Eliminazione: ~51% immodificato nelle feci; ~8,6% nelle urine (per lo più come metaboliti; <0,2% immodificato).
• Clearance apparente: ~2,4 L/h.
• Forte induttore del CYP3A: principale fonte di interazioni farmacologiche dell’associazione.

Ivacaftor (in questa associazione)

• Vedere la scheda dedicata di Ivacaftor per la farmacocinetica della monoterapia. In associazione con lumacaftor, l’esposizione a ivacaftor è ridotta (~80% di AUC in meno) per via dell’induzione del CYP3A da lumacaftor; i dosaggi di granuli e compresse in Orkambi sono calibrati per compensare. Tmax ~4 h a stomaco pieno; emivita ~9 h.

• Fibrosi cistica in pazienti di età ≥1 anno omozigoti per la mutazione F508del del gene CFTR. Se il genotipo non è noto, un test di mutazioni CF autorizzato dalla FDA dovrebbe confermare la presenza di F508del su entrambi gli alleli.

Lumacaftor/ivacaftor non è efficace in pazienti eterozigoti per F508del con un secondo allele non responsivo; tali pazienti sono candidati per le associazioni tezacaftor/ivacaftor o elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor.

• Ipersensibilità a lumacaftor, ivacaftor o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Molto comuni (≥1/10): dispnea, nasofaringite, infezione delle vie respiratorie superiori, mal di testa, dolore addominale, diarrea, nausea, dolore orofaringeo, eruzione cutanea, aumento della creatina fosfochinasi ematica (CPK).

Comuni (≥1/100, <1/10): rinite, sinusite, influenza, fastidio gastrointestinale, vomito, flatulenza, aumento delle transaminasi (ALT, AST), anomalie mestruali (specialmente nelle donne in terapia contraccettiva ormonale), batteri nell’espettorato.

Non comuni: reazioni di ipersensibilità, encefalopatia epatica in malattia epatica CF avanzata.

Segnale specifico — sintomi respiratori all’inizio: il 5–10% dei pazienti sperimenta peggioramento di dispnea o costrizione toracica nelle prime 1–3 settimane; di solito autolimitante ma occasionalmente richiede una breve interruzione e una reintroduzione più lenta.

Pressione arteriosa: osservati piccoli aumenti medi; monitorare in pazienti con ipertensione preesistente.

Cataratte: opacità del cristallino non congenite sono state segnalate in pazienti pediatrici trattati con prodotti contenenti ivacaftor; è raccomandato un monitoraggio oftalmologico.

Lumacaftor è un forte induttore del CYP3A e un inibitore di CYP2C8 e CYP2C9, con modesti effetti sulla P-glicoproteina. Ivacaftor è un substrato sensibile del CYP3A. Questo profilo crea molte interazioni clinicamente importanti e la prescrizione deve essere rivista insieme a tutti i farmaci concomitanti.

• Contraccettivi ormonali (orali, iniettabili, transdermici, impiantabili): efficacia notevolmente ridotta dall’induzione del CYP3A — è raccomandata una contraccezione non ormonale (es. IUD al rame, metodi barriera).
• Forti inibitori del CYP3A (ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, ritonavir): nessun aggiustamento di dose necessario per l’associazione (lumacaftor induce il CYP3A, compensando in parte). Per la monoterapia con ivacaftor si applicano restrizioni.
• Forti induttori del CYP3A (rifampicina, rifabutina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni): controindicati — riducono notevolmente l’esposizione a ivacaftor.
• Substrati sensibili del CYP3A (midazolam, alfentanil, fentanil, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, calcio-antagonisti diidropiridinici, statine metabolizzate dal CYP3A): esposizione ridotta — monitorare e considerare l’aggiustamento di dose del substrato.
• Warfarin e altri farmaci a indice terapeutico ristretto metabolizzati da CYP: monitorare attentamente l’INR (warfarin) o i parametri appropriati.
• Itraconazolo e altri antifungini usati per ABPA nella CF: l’efficacia può essere ridotta.
• Corticosteroidi inalatori e sistemici: l’esposizione può essere ridotta.
• Succo di pompelmo e arance di Siviglia: evitare — interazioni con CYP3A.
• Cibo: deve essere assunto con cibo contenente grassi.

Assumere per via orale ogni 12 ore con cibo contenente grassi (uova, burro, burro di arachidi, formaggio, latticini interi, carni). I granuli per sospensione orale vengono miscelati accuratamente con 5 mL di cibo morbido o liquido a temperatura ambiente o inferiore e consumati entro 1 ora.

Adulti e adolescenti ≥12 anni

• Due compresse di lumacaftor 200 mg / ivacaftor 125 mg, due volte al giorno (dose totale giornaliera: lumacaftor 800 mg + ivacaftor 500 mg).

Bambini 6–11 anni

• Due compresse di lumacaftor 100 mg / ivacaftor 125 mg, due volte al giorno (dose totale giornaliera: lumacaftor 400 mg + ivacaftor 500 mg).

Bambini 2–5 anni (granuli per fascia di peso)

• <14 kg: granuli lumacaftor 100 mg / ivacaftor 125 mg, una bustina due volte al giorno.
• ≥14 kg: granuli lumacaftor 150 mg / ivacaftor 188 mg, una bustina due volte al giorno.

Bambini 1 a <2 anni (granuli per fascia di peso)

• 7 a <9 kg: granuli lumacaftor 75 mg / ivacaftor 94 mg, una bustina due volte al giorno.
• 9 a <14 kg: granuli lumacaftor 100 mg / ivacaftor 125 mg, una bustina due volte al giorno.
• ≥14 kg: granuli lumacaftor 150 mg / ivacaftor 188 mg, una bustina due volte al giorno.

Insufficienza renale

• Lieve-moderata: nessun aggiustamento di dose.
• Grave (CrCl <30 mL/min) e malattia renale terminale: usare con cautela; dati farmacocinetici limitati.

Insufficienza epatica

• Lieve (Child-Pugh A): nessun aggiustamento di dose.
• Moderata (Child-Pugh B): ridurre a due compresse al mattino e una compressa alla sera (o riduzione proporzionata dei granuli); equivalente a ~75% della dose giornaliera standard.
• Grave (Child-Pugh C): usare con cautela e a dose ulteriormente ridotta (1 compressa due volte al giorno o equivalente pediatrico) — il rapporto rischio-beneficio deve essere valutato attentamente.

Co-somministrazione con forti inibitori del CYP3A

Quando si inizia in un paziente già in terapia con un forte inibitore del CYP3A (azolico antifungino, alcuni antivirali), iniziare con una compressa al giorno per la prima settimana per consentire lo sviluppo dell’induzione del CYP3A, quindi passare alla dose standard.

Dose dimenticata

Se viene saltata una dose e sono trascorse meno di 6 ore, assumerla appena possibile e riprendere lo schema normale. Se sono trascorse più di 6 ore, saltare la dose e riprendere lo schema normale. Non raddoppiare la dose.

Monitoraggio dell’epatotossicità

Aumenti delle transaminasi sono comuni; sono stati segnalati gravi danni epatici, anche in pazienti con malattia epatica CF avanzata preesistente. Misurare ALT, AST e bilirubina prima dell’inizio della terapia, ogni 3 mesi durante il primo anno, poi annualmente. Per aumenti >5 volte il ULN, o >3 volte il ULN con aumento della bilirubina, sospendere e rivalutare.

Effetto respiratorio all’inizio

Informare pazienti (e caregiver) della possibilità di un peggioramento transitorio dei sintomi respiratori nelle prime 1–3 settimane. Considerare l’avvio in un periodo di stabilità clinica, con pre-trattamento broncodilatatore e con stretto follow-up. Un peggioramento grave o persistente giustifica l’interruzione.

Pressione arteriosa

Monitorare al basale e periodicamente; l’inizio può essere associato a piccoli aumenti medi.

Cataratte (pediatria)

Sono raccomandati esami oftalmologici basali e di follow-up nei pazienti pediatrici trattati con prodotti contenenti ivacaftor.

Contraccezione

La contraccezione ormonale è inaffidabile per l’induzione del CYP3A; informare sulle alternative non ormonali.

Test delle mutazioni

La conferma del genotipo F508del omozigote è obbligatoria prima dell’inizio. I pazienti F508del eterozigoti con un secondo allele non responsivo non trarranno beneficio e dovrebbero essere considerati per le associazioni tezacaftor/ivacaftor o elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor.

Gravidanza e allattamento

• Gravidanza: dati nell’uomo limitati; dati animali non mostrano danno fetale ma utilizzare solo se chiaramente necessario. È richiesta una consulenza ostetrica specialistica per CF.
• Allattamento: lumacaftor e ivacaftor sono escreti nel latte animale; valutare il rapporto rischio-beneficio per il lattante.

Confronto con il più recente modulatore triplo

La maggior parte dei pazienti omozigoti F508del idonei a entrambi i trattamenti riceve oggi elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Kaftrio/Trikafta), data la sua efficacia sostanzialmente maggiore. Orkambi resta rilevante quando l’associazione tripla non è disponibile, non è tollerata o è controindicata.

Effetti sulla guida

Sono state segnalate vertigini con i prodotti contenenti ivacaftor; i pazienti interessati non devono guidare né utilizzare macchinari.

Coordinamento dell’assistenza per la fibrosi cistica

Iniziato e monitorato presso centri di fibrosi cistica accreditati insieme a clearance delle vie aeree, supporto nutrizionale, terapia enzimatica sostitutiva pancreatica e sorveglianza microbiologica.

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale.

3 anni per le compresse 100 mg/125 mg e 4 anni per le compresse 200 mg/125 mg. Una volta che una bustina di granuli viene mescolata con cibo morbido o liquido, somministrare entro 1 ora.

Richiesta prescrizione medica (Rx). La distribuzione è controllata — tipicamente fornito tramite canali di farmacia specialistica affiliati a centri di fibrosi cistica accreditati, dato il costo, la verifica dell’idoneità delle mutazioni e i requisiti di farmacovigilanza.