Rivaroxaban

Rivaroxaban is een kleinemolecuul-, directe en selectieve remmer van geactiveerde stollingsfactor X (factor Xa). Door factor Xa te remmen onderbreekt rivaroxaban zowel de intrinsieke als de extrinsieke route van de stollingscascade op één kritisch convergentiepunt en onderdrukt het de trombinegeneratie en de daaropvolgende vorming van fibrinestolsels. Het was de eerste orale directe factor Xa-remmer die voor klinisch gebruik werd goedgekeurd.

Werkingsmechanisme

• Directe, competitieve remming van factor Xa: rivaroxaban bindt reversibel aan de actieve plaats van factor Xa en remt zowel het vrije enzym als factor Xa dat binnen het protrombinasecomplex is gebonden. De amplificatiestap waarbij één FXa-molecuul ~1.000 trombinemoleculen genereert, wordt daardoor sterk verzwakt.
• Geen behoefte aan antitrombine III: in tegenstelling tot ongefractioneerde heparine en laagmoleculaire heparines heeft rivaroxaban geen antitrombine III nodig om zijn anticoagulerend effect uit te oefenen, wat orale toediening met voorspelbare farmacodynamiek mogelijk maakt.
• Geen direct effect op trombocyten: rivaroxaban remt de bloedplaatjesaggregatie als zodanig niet, hoewel een indirecte vermindering van de trombinegeneratie de trombinegemedieerde bloedplaatjesactivering vermindert.
• Stollingsmonitoring: PT en aPTT worden dosisafhankelijk verlengd, maar geen van beide tests wordt aanbevolen voor routinematige monitoring. Voor anti-FXa gekalibreerde activiteitsbepalingen kunnen worden gebruikt wanneer kwantificering noodzakelijk is (perioperatief, bij vermoede overdosering of bij extreem lichaamsgewicht).

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel; piekplasmaconcentratie in 2–4 uur. De biologische beschikbaarheid van de 10 mg-tablet bedraagt onder nuchtere of voedselrijke omstandigheden meer dan 80%, maar de 15 mg- en 20 mg-tabletten moeten met voedsel worden ingenomen om volledige biologische beschikbaarheid te bereiken — een klinisch belangrijke doseringsinstructie.
• Verdelingsvolume: ongeveer 50 L in steady state.
• Eiwitbinding: 92–95%, voornamelijk aan plasma-albumine.
• Metabolisme: ongeveer twee derde van een geabsorbeerde dosis wordt hepatisch gemetaboliseerd, waarbij CYP3A4, CYP3A5 en CYP2J2 de belangrijkste iso-enzymen zijn; de resterende fractie wordt onveranderd uitgescheiden.
• Halfwaardetijd: terminale halfwaardetijd van 5–9 uur bij volwassenen; 11–13 uur bij ouderen door achteruitgang van de nierfunctie.
• Uitscheiding: ongeveer twee derde renaal (36% als onveranderd geneesmiddel, 30% als inactieve metabolieten via actieve tubulaire secretie); het resterende derde wordt via de feces uitgescheiden.
• Klaring: systemische klaring ongeveer 10 L/u (geneesmiddel met lage klaring); renale klaring ongeveer 3–4 L/u.
• Transporters: substraat van P-glycoproteïne (P-gp) en BCRP/ABCG2.

• Niet-valvulair atriumfibrilleren (NVAF): preventie van beroerte en systemische embolie bij volwassen patiënten met een of meer risicofactoren.
• Diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE): behandeling van acute DVT en PE en preventie van recidiverende DVT en PE na de initiële behandeling.
• VTE-profylaxe na electieve heup- of knievervangingsoperatie.
• Preventie van atherotrombotische gebeurtenissen: in combinatie met laaggedoseerd aspirine, vermindering van het risico op ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen (cardiovasculair overlijden, myocardinfarct, beroerte) bij volwassenen met chronische coronaire vaatziekte of symptomatische perifere vaatziekte met hoog risico op ischemische gebeurtenissen.
• Pediatrische VTE: behandeling en preventie van recidief van VTE bij kinderen van de geboorte tot <18 jaar; tromboseprofylaxe bij kinderen ≥2 jaar met aangeboren hartaandoening na de Fontan-procedure.

• Overgevoeligheid voor rivaroxaban of voor een van de hulpstoffen.
• Actieve klinisch significante bloeding.
• Laesies of aandoeningen met een significant risico op ernstige bloedingen (recente of bestaande GI-ulceratie, kwaadaardige neoplasmen met hoog bloedingsrisico, recent hersen- of ruggenmergletsel, recente chirurgie aan hersenen/ruggenmerg/oog, recente intracraniële bloeding, slokdarmvarices, arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysmata of grote intraspinale/intracerebrale vasculaire afwijkingen).
• Gelijktijdige behandeling met een ander anticoagulans (behalve in gedefinieerde overschakelingssituaties of wanneer UFH wordt gebruikt in doses voor het onderhouden van een katheter).
• Leveraandoening met coagulopathie en klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrosepatiënten met Child-Pugh B en C.
• Zwangerschap en borstvoeding.
• Gelijktijdige behandeling van acuut coronair syndroom met antiplatelettherapie bij patiënten met een voorafgaande beroerte of transiënt ischemisch accident.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): anemie, duizeligheid, hoofdpijn, bloeding (tandvlees, gastro-intestinaal, urogenitaal, oculair, huid, postprocedureel), epistaxis, hematoom, hypotensie, misselijkheid, constipatie, diarree, braken, buikpijn, pruritus, huiduitslag, pijn in een extremiteit, koorts, perifeer oedeem, verhoogde transaminasen.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): trombocytopenie, allergische dermatitis, syncope, tachycardie, droge mond, leverfunctiestoornis, urticaria, nierfunctiestoornis.

Zelden (<1/1.000): geelzucht, cholestase, hepatitis, syndroom van Stevens-Johnson / toxische epidermale necrolyse, DRESS-syndroom, angio-oedeem, anafylactische reacties.

Bloedingsrisico: het dominante veiligheidssignaal is bloeding. Bij orthopedische chirurgie is een verhoogd postprocedureel bloedingspercentage waargenomen ten opzichte van enoxaparine (1,55% versus 1,39%).

• Sterke duale CYP3A4- en P-gp-remmers (azolantimycotica — ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol — en hiv-proteaseremmers zoals ritonavir): verhogen de blootstelling aan rivaroxaban aanzienlijk; combinatie wordt afgeraden.
• Sterke duale CYP3A4- en P-gp-inductoren (rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid): verminderen de blootstelling aan rivaroxaban aanzienlijk; gelijktijdige toediening dient te worden vermeden.
• Andere anticoagulantia (heparines, LMWH, fondaparinux, dabigatran, apixaban, VKA’s): verhoogd bloedingsrisico; gelijktijdige toediening is gecontra-indiceerd buiten gedefinieerde overschakelingsscenario’s.
• NSAID’s en antibloedplaatjesmiddelen (waaronder aspirine en clopidogrel): additief bloedingsrisico.
• SSRI’s en SNRI’s: kunnen het bloedingsrisico bescheiden verhogen.
• Pompelmoessap: bevat CYP3A4-remmers; grote hoeveelheden kunnen de blootstelling verhogen.

De 10 mg-tablet kan met of zonder voedsel worden ingenomen. De 15 mg- en 20 mg-tabletten moeten met voedsel worden ingenomen om volledige biologische beschikbaarheid te garanderen. Tabletten worden heel doorgeslikt; als de patiënt ze niet heel kan doorslikken, mogen ze direct vóór toediening worden verkruimeld en gemengd met water of appelmoes, gevolgd door voedsel.

Niet-valvulair atriumfibrilleren

• Standaarddosis: 20 mg eenmaal daags met voedsel.
• Verlaagde dosis: 15 mg eenmaal daags met voedsel bij patiënten met CrCl 15–49 mL/min.

Behandeling van DVT/PE

• Initieel (eerste 21 dagen): 15 mg tweemaal daags met voedsel.
• Onderhoud (vanaf dag 22): 20 mg eenmaal daags met voedsel.
• Verlengde preventie van recidief (na ten minste 6 maanden standaardbehandeling): 10 mg eenmaal daags; of 20 mg eenmaal daags wanneer het bloedingsrisico laag en het recidiefrisico hoog wordt geacht.

VTE-profylaxe na heup- of knieoperatie

• Dosis: 10 mg eenmaal daags, te beginnen 6–10 uur postoperatief (zodra hemostase is bereikt).
• Duur: 5 weken na heupvervanging; 2 weken na knievervanging.

Chronische coronaire of perifere vaatziekte

• Dosis: 2,5 mg tweemaal daags in combinatie met aspirine 75–100 mg eenmaal daags.

Nierfunctiestoornis

• CrCl ≥50 mL/min: geen dosisaanpassing.
• CrCl 15–49 mL/min: dosisaanpassingen zoals hierboven; met voorzichtigheid gebruiken.
• CrCl <15 mL/min: niet aanbevolen.

Leverfunctiestoornis

• Licht (Child-Pugh A): geen dosisaanpassing.
• Matig of ernstig met coagulopathie: gecontra-indiceerd.

Vergeten dosis

• Eenmaal daagse schema’s: neem de vergeten dosis onmiddellijk in en ga de volgende dag normaal verder; geen dubbele dosis innemen.
• Tweemaal daagse schema’s: als de vergeten dosis op dezelfde dag wordt opgemerkt, neem deze dan onmiddellijk in; tijdens de initiële DVT/PE-behandelingsfase mogen twee doses van 15 mg op dezelfde dag samen worden ingenomen om een vergeten dosis in te halen.

Beheer van bloedingen

Het specifieke antidotum andexanet alfa is goedgekeurd voor levensbedreigende of ongecontroleerde bloedingen onder rivaroxaban. Niet-specifieke opties omvatten een vierfactorisch protrombinecomplexconcentraat (4F-PCC), actieve kool (binnen 2–8 uur na inname) en ondersteunende maatregelen. Er is geen antidotum op basis van protaminesulfaat of vitamine K.

Chirurgische en invasieve ingrepen

Rivaroxaban moet doorgaans ten minste 24 uur vóór procedures worden gestaakt, met langere intervallen (≥48 uur) voor procedures met een hoog bloedingsrisico, bij patiënten met een nierfunctiestoornis of voor spinale/epidurale procedures. Herstart pas wanneer hemostase is bevestigd.

Spinale/epidurale anesthesie

Het risico op een epiduraal of spinaal hematoom is verhoogd; strikte timingregels rond verblijfskatheters en rivaroxaban-dosering zijn vereist.

Zwangerschap en borstvoeding

• Zwangerschap: gecontra-indiceerd — passeert de placenta; teratogeen potentieel en foetaal bloedingsrisico.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd — verspreidt zich in de moedermelk.

Ouderen

Geen specifieke dosisaanpassing op grond van leeftijd alleen, maar de nierfunctie neemt af met de leeftijd; beoordeel de CrCl vóór en tijdens de behandeling. Verhoogd bloedingsrisico rechtvaardigt nauwer toezicht.

Pediatrisch gebruik

De dosering bij kinderen is op het lichaamsgewicht gebaseerd en maakt bij jongere of lichtere patiënten gebruik van het granulaat voor orale suspensie. Pediatrisch voorschrijven dient onder specialistische begeleiding plaats te vinden.

Kruiden- en voedingsoverwegingen

Vermijd kruiden en supplementen met anticoagulerende of antibloedplaatjeswerking (knoflook, gember, blauwe bosbes, danshen, ginkgo biloba) en vermijd sint-janskruid (een potente CYP3A4-inductor).

Effect op rijvaardigheid

Er zijn gevallen van syncope en duizeligheid gemeld; patiënten met deze effecten mogen niet rijden of machines bedienen.

Voor dit geneesmiddel zijn geen bijzondere bewaarcondities vereist. Bewaren in de originele verpakking. Verkruimelde tabletten zijn tot 4 uur stabiel in water en in appelmoes.

Doorgaans 3 jaar voor de filmomhulde tabletten. Niet gebruiken na de op de verpakking vermelde vervaldatum.

Recept vereist (Rx).