Evolocumab

Evolocumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano de alta afinidad que neutraliza la PCSK9 circulante, una serina proteasa secretada principalmente por el hígado que dirige el receptor de LDL hacia la degradación lisosomal. Al impedir la unión PCSK9–LDLR, evolocumab restaura el reciclaje hepático del receptor de LDL hacia la superficie celular y acelera el aclaramiento de LDL-C del plasma.

Mecanismo de acción

• Biología de PCSK9: en condiciones fisiológicas normales, los receptores hepáticos de LDL se unen al LDL-C circulante, internalizan las partículas, las llevan al lisosoma para su degradación y se reciclan de vuelta a la superficie celular. La PCSK9 se une al LDLR en el torrente sanguíneo; el complejo se internaliza conjuntamente y la PCSK9 redirige el LDLR a su destrucción lisosomal en lugar de al reciclaje, lo que reduce el pool de LDLR en la superficie y eleva el LDL-C circulante.
• Hipercolesterolemia familiar: muchos casos implican mutaciones de ganancia de función en PCSK9 (p. ej., D374Y) que sobreactivan la degradación de LDLR. Las variantes de pérdida de función de PCSK9, por el contrario, confieren un LDL-C muy bajo a lo largo de la vida y menor riesgo cardiovascular — el «experimento natural» que validó PCSK9 como diana terapéutica.
• Unión de evolocumab: evolocumab se une al dominio catalítico de PCSK9 inmediatamente adyacente al sitio de unión al LDLR, bloqueando estéricamente la interacción PCSK9–LDLR. Tanto la PCSK9 nativa como el mutante de ganancia de función D374Y son neutralizados.
• Magnitud del efecto: reducciones del LDL-C de aproximadamente 55–75 % sobre el tratamiento con estatinas a dosis máxima tolerada, con reducciones proporcionales de la apolipoproteína B y la lipoproteína(a) (~ 25 % de reducción de Lp(a), única entre las clases hipolipemiantes).
• Resultados cardiovasculares: en el ensayo FOURIER (27 564 pacientes con ECV ateroesclerótica con tratamiento con estatinas), evolocumab redujo los eventos cardiovasculares mayores en aproximadamente un 15 % a lo largo de 2,2 años; el seguimiento abierto a más largo plazo sugirió un beneficio progresivo.

Farmacocinética

• Absorción: biodisponibilidad subcutánea estimada en ~ 72 % en humanos (~ 82 % en monos cinomolgos); concentración plasmática máxima aproximadamente 3 a 4 días después de la inyección.
• Distribución: distribución tisular limitada, típica de un anticuerpo monoclonal IgG de 142 kDa.
• Eliminación: doble vía — aclaramiento mediado por diana mediante unión a la PCSK9 soluble (saturable a dosis terapéuticas) y catabolismo no específico por el sistema reticuloendotelial; aclaramiento no lineal y dependiente de la dosis.
• Semivida efectiva: aproximadamente 11 a 17 días, lo que respalda la administración cada dos semanas o mensual.
• Sin metabolismo renal/hepático de relevancia clínica — las proteínas se catabolizan a aminoácidos.

• Enfermedad cardiovascular ateroesclerótica establecida en adultos: reducción del riesgo de infarto de miocardio, ictus y revascularización coronaria.
• Hiperlipidemia primaria (incluida la hipercolesterolemia familiar heterocigota) en adultos y pacientes pediátricos ≥ 10 años: como complemento de la dieta y de otros tratamientos hipolipemiantes para reducir el LDL-C.
• Hipercolesterolemia familiar homocigota (HFHo) en adultos y pacientes pediátricos ≥ 10 años: como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes. Téngase en cuenta que la respuesta en HFHo depende de la función residual del LDLR — los pacientes con mutaciones nulas/nulas del receptor pueden mostrar una respuesta mínima.

• Hipersensibilidad al evolocumab o a alguno de los excipientes.

Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10): nasofaringitis, infección de las vías respiratorias altas, gripe, cefalea, náuseas, dolor de espalda, artralgia, mialgia, reacciones en el sitio de inyección (con más frecuencia hematoma, eritema, hemorragia, dolor, hinchazón), erupción, urticaria, enfermedad de tipo gripal.

Poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100): reacciones de hipersensibilidad, angioedema.

Datos de resultados a largo plazo: en FOURIER y su extensión abierta, no se observó señal de deterioro cognitivo, diabetes de nueva aparición, cataratas o efectos musculares atribuibles a un LDL-C alcanzado muy bajo (algunos pacientes alcanzaron LDL-C por debajo de 25 mg/dL).

Evolocumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano y no se metaboliza por enzimas CYP. No se anticipan interacciones farmacocinéticas con moléculas pequeñas. Las interacciones farmacodinámicas se limitan a otros hipolipemiantes — aditivas, no multiplicativas.

• Estatinas (atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina): las estatinas inducen PCSK9, elevando el sustrato circulante; esto acelera ligeramente el aclaramiento de evolocumab (~ 20 %), pero el efecto clínico se mantiene y la combinación es el tratamiento estándar.
• Ezetimiba: reducción aditiva del LDL-C.
• Ácido bempedoico, inclisirán: datos de combinación limitados — evaluar efecto acumulativo y coste.

Sin interacción con alimentos o alcohol.

Evolocumab se administra por vía subcutánea en el abdomen, el muslo o el brazo. Rotar los sitios de inyección con cada dosis. Dejar que el dispositivo precargado alcance la temperatura ambiente (~ 30 minutos fuera de la nevera) antes de la inyección.

Hiperlipidemia y reducción de eventos cardiovasculares (adultos y pediátricos ≥ 10 años)

• 140 mg cada 2 semanas o 420 mg una vez al mes — regímenes clínicamente equivalentes; elegir según la preferencia del paciente y la adherencia.

Hipercolesterolemia familiar homocigota (adultos y pediátricos ≥ 10 años)

• 420 mg una vez al mes; si no se alcanza una respuesta clínicamente significativa tras 12 semanas, puede aumentarse a 420 mg cada 2 semanas (limitado a HFHo).

Insuficiencia renal

Sin ajuste de dosis en insuficiencia leve a moderada. Datos limitados en insuficiencia renal grave y enfermedad renal terminal — los productos terapéuticos basados en proteínas generalmente no requieren ajuste por función renal.

Insuficiencia hepática

Sin ajuste de dosis en insuficiencia hepática leve a moderada. Datos limitados en insuficiencia grave.

Olvido de dosis

Si se olvida una dosis y faltan más de 7 días hasta la siguiente programada, administrar lo antes posible y reanudar el calendario habitual. Si faltan menos de 7 días para la siguiente dosis programada, omitir la dosis olvidada y reanudar el calendario habitual.

Técnica de inyección

Los pacientes y cuidadores deben ser instruidos en la autoinyección subcutánea — la pluma autoinyectable, la jeringa precargada y el infusor sobre el cuerpo tienen instrucciones específicas. No inyectar en zonas donde la piel esté sensible, con hematomas, enrojecida o endurecida, ni sobre cicatrices o estrías.

Manejo de la cadena de frío

Mantener a 2 a 8 °C. El producto puede permanecer hasta 30 días a temperatura ambiente (≤ 25 °C) en el envase original si lo requiere el estilo de vida del paciente. Una vez expuesto a temperatura ambiente durante más de 30 días o a > 25 °C en cualquier momento, desechar. No congelar; no agitar.

Hipersensibilidad

Suspender y tratar según indicación clínica cualquier reacción de hipersensibilidad. Los pacientes con hipersensibilidad previa al evolocumab no deben ser reexpuestos.

Embarazo y lactancia

• Embarazo: no hay datos humanos adecuados. Se sabe que los anticuerpos IgG2 atraviesan la placenta en el segundo y tercer trimestres. Utilizar solo si es claramente necesario; puede ser razonable la suspensión.
• Lactancia: datos limitados; se requiere una evaluación beneficio-riesgo.

Pediatría

Aprobado a partir de los 10 años para HFHe y HFHo. No existe indicación pediátrica fuera de la HF.

Pacientes de edad avanzada

Sin ajuste de dosis específico.

Efecto sobre la conducción

Sin influencia sobre la capacidad para conducir o manejar maquinaria.

Conservar en nevera (2 a 8 °C) en el envase original para protegerlo de la luz. No congelar. No agitar. Una vez retirado de la nevera, Repatha puede conservarse a temperatura ambiente (hasta 25 °C) en el envase original y debe utilizarse en el plazo de 1 mes.

Habitualmente 36 meses desde la fabricación; consultar la fecha de caducidad del producto. Dentro del período de validez, se aplica la ventana de 30 días a temperatura ambiente una vez retirado de la nevera.

Con receta médica (Rx). Se requiere logística de cadena de frío para la distribución al paciente.