Rivaroxabán

El rivaroxabán es un inhibidor de molécula pequeña, directo y selectivo del factor X activado (factor Xa) de la coagulación. Al inhibir el factor Xa, el rivaroxabán interrumpe las vías intrínseca y extrínseca de la cascada de la coagulación en un único punto crítico de convergencia, suprimiendo la generación de trombina y la posterior formación del coágulo de fibrina. Fue el primer inhibidor oral directo del factor Xa aprobado para uso clínico.

Mecanismo de acción

• Inhibición directa y competitiva del factor Xa: el rivaroxabán se une reversiblemente al sitio activo del factor Xa, inhibiendo tanto la enzima libre como el factor Xa unido al complejo protrombinasa. La etapa de amplificación en la que una molécula de FXa genera ~1000 moléculas de trombina queda, por tanto, fuertemente atenuada.
• Sin requerimiento de antitrombina III: a diferencia de la heparina no fraccionada y las heparinas de bajo peso molecular, el rivaroxabán no precisa antitrombina III para ejercer su efecto anticoagulante, lo que permite una administración oral con farmacodinámica predecible.
• Sin efecto directo sobre las plaquetas: el rivaroxabán no inhibe la agregación plaquetaria como tal, aunque la menor generación de trombina disminuye indirectamente la activación plaquetaria mediada por trombina.
• Monitorización de la coagulación: el TP y el TTPa se prolongan de forma dependiente de la dosis, pero ninguna de las dos pruebas se recomienda para monitorización rutinaria. Los ensayos calibrados de actividad anti-FXa pueden utilizarse cuando se requiera cuantificación (en el perioperatorio, en sospecha de sobredosis o en pesos corporales extremos).

Farmacocinética

• Absorción: rápida; concentración plasmática máxima en 2 a 4 horas. La biodisponibilidad del comprimido de 10 mg supera el 80 % en ayunas o con alimentos, pero los comprimidos de 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos para alcanzar la biodisponibilidad completa — una instrucción de dosificación clínicamente importante.
• Volumen de distribución: aproximadamente 50 L en estado estacionario.
• Unión a proteínas: 92–95 %, principalmente a la albúmina plasmática.
• Metabolismo: aproximadamente dos tercios de la dosis absorbida se metabolizan a nivel hepático, con CYP3A4, CYP3A5 y CYP2J2 como las principales isoenzimas; la fracción restante se excreta inalterada.
• Semivida: semivida terminal de 5 a 9 horas en adultos; 11 a 13 horas en pacientes de edad avanzada debido al descenso de la función renal.
• Excreción: aproximadamente dos tercios renal (36 % como fármaco inalterado, 30 % como metabolitos inactivos por secreción tubular activa); el tercio restante se excreta por las heces.
• Aclaramiento: aclaramiento sistémico aproximado de 10 L/h (fármaco de bajo aclaramiento); aclaramiento renal aproximado de 3 a 4 L/h.
• Transportadores: sustrato de la P-glicoproteína (P-gp) y BCRP/ABCG2.

• Fibrilación auricular no valvular (FANV): prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes adultos con uno o más factores de riesgo.
• Trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP): tratamiento de la TVP y EP agudas y prevención de la TVP y EP recurrentes tras el tratamiento inicial.
• Profilaxis de TEV tras cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla.
• Prevención de eventos aterotrombóticos: en combinación con ácido acetilsalicílico a dosis bajas, reducción del riesgo de eventos cardiovasculares mayores (muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus) en adultos con enfermedad coronaria crónica o enfermedad arterial periférica sintomática con alto riesgo de eventos isquémicos.
• TEV pediátrica: tratamiento y prevención de recurrencias de TEV en niños desde el nacimiento hasta < 18 años; tromboprofilaxis en niños ≥ 2 años con cardiopatía congénita tras procedimiento de Fontan.

• Hipersensibilidad al rivaroxabán o a alguno de los excipientes.
• Hemorragia activa clínicamente significativa.
• Lesiones o procesos con riesgo significativo de hemorragia mayor (úlcera gastrointestinal actual o reciente, neoplasias malignas con alto riesgo de sangrado, lesión cerebral o espinal reciente, cirugía cerebral/espinal/ocular reciente, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares mayores intraespinales o intracerebrales).
• Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante (excepto en situaciones definidas de cambio o cuando se utilice HNF a dosis de mantenimiento de catéter).
• Hepatopatía asociada a coagulopatía y a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante, incluidos los pacientes cirróticos con Child-Pugh B y C.
• Embarazo y lactancia.
• Tratamiento concomitante de síndrome coronario agudo con antiagregantes plaquetarios en pacientes con antecedentes de ictus o accidente isquémico transitorio.

Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10): anemia, mareo, cefalea, hemorragia (gingival, gastrointestinal, urogenital, ocular, cutánea, posprocedimiento), epistaxis, hematoma, hipotensión, náuseas, estreñimiento, diarrea, vómitos, dolor abdominal, prurito, erupción, dolor en una extremidad, fiebre, edema periférico, elevaciones de transaminasas.

Poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100): trombocitopenia, dermatitis alérgica, síncope, taquicardia, sequedad de boca, disfunción hepática, urticaria, insuficiencia renal.

Raros (< 1/1000): ictericia, colestasis, hepatitis, síndrome de Stevens-Johnson / necrólisis epidérmica tóxica, síndrome DRESS, angioedema, reacciones anafilácticas.

Riesgo hemorrágico: la señal de seguridad dominante es la hemorragia. Se ha observado un exceso de hemorragia posprocedimiento frente a enoxaparina en cirugía ortopédica (1,55 % frente a 1,39 %).

• Inhibidores duales potentes de CYP3A4 y P-gp (azoles antifúngicos — ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol — e inhibidores de la proteasa del VIH como ritonavir): aumentan sustancialmente la exposición al rivaroxabán; no se recomienda la combinación.
• Inductores duales potentes de CYP3A4 y P-gp (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de san Juan): disminuyen sustancialmente la exposición; debe evitarse la administración conjunta.
• Otros anticoagulantes (heparinas, HBPM, fondaparinux, dabigatrán, apixabán, AVK): aumento del riesgo hemorrágico; la administración conjunta está contraindicada fuera de los escenarios definidos de cambio.
• AINE y antiagregantes plaquetarios (incluidos ácido acetilsalicílico y clopidogrel): riesgo hemorrágico aditivo.
• ISRS e IRSN: pueden aumentar moderadamente el riesgo hemorrágico.
• Zumo de pomelo: contiene inhibidores del CYP3A4; grandes cantidades pueden aumentar la exposición.

El comprimido de 10 mg puede tomarse con o sin alimentos. Los comprimidos de 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos para asegurar la biodisponibilidad completa. Los comprimidos se tragan enteros; si el paciente no puede tragarlos enteros, pueden triturarse y mezclarse con agua o puré de manzana inmediatamente antes de la administración, seguidos de la ingesta de alimentos.

Fibrilación auricular no valvular

• Dosis estándar: 20 mg una vez al día con alimentos.
• Dosis reducida: 15 mg una vez al día con alimentos en pacientes con ClCr 15–49 mL/min.

Tratamiento de TVP/EP

• Inicial (primeros 21 días): 15 mg dos veces al día con alimentos.
• Mantenimiento (a partir del día 22): 20 mg una vez al día con alimentos.
• Prevención prolongada de recurrencia (tras al menos 6 meses de tratamiento estándar): 10 mg una vez al día; o 20 mg una vez al día cuando el riesgo hemorrágico se considere bajo y el riesgo de recurrencia alto.

Profilaxis de TEV tras cirugía de cadera o rodilla

• Dosis: 10 mg una vez al día, comenzando 6 a 10 horas después de la cirugía (una vez establecida la hemostasia).
• Duración: 5 semanas tras prótesis de cadera; 2 semanas tras prótesis de rodilla.

Enfermedad coronaria o arterial periférica crónica

• Dosis: 2,5 mg dos veces al día en combinación con ácido acetilsalicílico 75–100 mg una vez al día.

Insuficiencia renal

• ClCr ≥ 50 mL/min: sin ajuste de dosis.
• ClCr 15–49 mL/min: ajustes de dosis como se ha indicado; utilizar con precaución.
• ClCr < 15 mL/min: no recomendado.

Insuficiencia hepática

• Leve (Child-Pugh A): sin ajuste de dosis.
• Moderada o grave con coagulopatía: contraindicada.

Olvido de dosis

• Régimen de una vez al día: tomar la dosis olvidada inmediatamente y continuar con normalidad al día siguiente; no duplicar.
• Régimen de dos veces al día: si la dosis olvidada se reconoce el mismo día, tomarla inmediatamente; pueden tomarse dos dosis de 15 mg juntas el mismo día para compensar una dosis olvidada durante la fase inicial de tratamiento de TVP/EP.

Manejo de hemorragias

El agente reversor específico andexanet alfa está aprobado para la hemorragia potencialmente mortal o incontrolada con rivaroxabán. Las opciones no específicas incluyen el concentrado de complejo protrombínico de cuatro factores (CCP-4F), el carbón activado (en las 2 a 8 horas posteriores a la ingestión) y medidas de soporte. No existe antídoto basado en sulfato de protamina o vitamina K.

Procedimientos quirúrgicos e invasivos

El rivaroxabán debe suspenderse generalmente al menos 24 horas antes de los procedimientos, con intervalos más largos (≥ 48 horas) para procedimientos con alto riesgo hemorrágico, en pacientes con insuficiencia renal o para procedimientos espinales/epidurales. Reiniciar solo una vez confirmada la hemostasia.

Anestesia espinal/epidural

El riesgo de hematoma epidural o espinal es mayor; se requieren reglas estrictas de sincronización entre los catéteres permanentes y la dosificación del rivaroxabán.

Embarazo y lactancia

• Embarazo: contraindicado — atraviesa la placenta; potencial teratógeno y riesgo de hemorragia fetal.
• Lactancia: contraindicado — se distribuye en la leche materna.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste específico por edad, pero la función renal disminuye con la edad; evaluar el ClCr antes y durante el tratamiento. El mayor riesgo hemorrágico requiere una monitorización más estrecha.

Uso pediátrico

La dosificación en niños se basa en el peso corporal y utiliza la formulación de granulado para suspensión oral en pacientes más jóvenes o de menor peso. La prescripción pediátrica debe seguir las directrices de los especialistas.

Consideraciones sobre hierbas y dieta

Evitar hierbas y suplementos con actividad anticoagulante o antiagregante (ajo, jengibre, arándano, danshen, ginkgo biloba) y evitar la hierba de san Juan (inductor potente del CYP3A4).

Efecto sobre la conducción

Se han notificado síncope y mareo; los pacientes que experimenten estos efectos no deben conducir ni manejar maquinaria.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en el envase original. Los comprimidos triturados son estables en agua y en puré de manzana hasta 4 horas.

Habitualmente 3 años para los comprimidos recubiertos con película. No utilizar después de la fecha de caducidad impresa en el envase.

Con receta médica (Rx).