Rywaroksaban

Rywaroksaban jest małocząsteczkowym, bezpośrednim i selektywnym inhibitorem aktywowanego czynnika krzepnięcia X (czynnika Xa). Hamując czynnik Xa, rywaroksaban przerywa zarówno wewnątrz-, jak i zewnątrzpochodny szlak kaskady krzepnięcia w jednym krytycznym punkcie zbieżności, hamując generację trombiny oraz późniejsze tworzenie skrzepu fibrynowego. Był pierwszym doustnym bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa zatwierdzonym do użytku klinicznego.

Mechanizm działania

• Bezpośrednie, kompetycyjne hamowanie czynnika Xa: rywaroksaban wiąże się odwracalnie z miejscem aktywnym czynnika Xa, hamując zarówno wolny enzym, jak i czynnik Xa związany w kompleksie protrombinazy. Etap amplifikacji, w którym jedna cząsteczka FXa generuje ~1000 cząsteczek trombiny, jest zatem silnie osłabiony.
• Brak konieczności obecności antytrombiny III: w przeciwieństwie do heparyny niefrakcjonowanej i heparyn drobnocząsteczkowych, rywaroksaban nie wymaga antytrombiny III do wywierania działania przeciwzakrzepowego, co umożliwia podawanie doustne z przewidywalnymi parametrami farmakodynamicznymi.
• Brak bezpośredniego wpływu na płytki krwi: rywaroksaban nie hamuje agregacji płytek per se, choć pośrednio zmniejszona generacja trombiny zmniejsza aktywację płytek pośredniczoną przez trombinę.
• Monitorowanie krzepnięcia: PT i aPTT są wydłużone w sposób zależny od dawki, ale żaden z tych testów nie jest zalecany do rutynowego monitorowania. Kalibrowane testy aktywności anty-FXa mogą być stosowane, gdy konieczna jest kwantyfikacja (okołooperacyjnie, w podejrzeniu przedawkowania lub przy skrajnych masach ciała).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie; szczytowe stężenie w osoczu w ciągu 2–4 godzin. Biodostępność tabletki 10 mg przekracza 80% na czczo lub po posiłku, ale tabletki 15 mg i 20 mg należy przyjmować z posiłkiem, aby osiągnąć pełną biodostępność — istotna klinicznie instrukcja dawkowania.
• Objętość dystrybucji: około 50 L w stanie stacjonarnym.
• Wiązanie z białkami: 92–95%, głównie z albuminą osocza.
• Metabolizm: około dwóch trzecich wchłoniętej dawki jest metabolizowane wątrobowo, z CYP3A4, CYP3A5 i CYP2J2 jako głównymi izoenzymami; pozostała część jest wydalana w postaci niezmienionej.
• Okres półtrwania: końcowy okres półtrwania 5–9 godzin u dorosłych; 11–13 godzin u osób w podeszłym wieku ze względu na pogarszającą się czynność nerek.
• Wydalanie: około dwóch trzecich przez nerki (36% jako lek niezmieniony, 30% jako nieaktywne metabolity poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe); pozostała trzecia część wydalana z kałem.
• Klirens: klirens ogólnoustrojowy około 10 L/h (lek o niskim klirensie); klirens nerkowy około 3–4 L/h.
• Transportery: substrat glikoproteiny P (P-gp) i BCRP/ABCG2.

• Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF): zapobieganie udarom i zatorowości układowej u dorosłych pacjentów z jednym lub więcej czynnikami ryzyka.
• Zakrzepica żył głębokich (DVT) i zatorowość płucna (PE): leczenie ostrej DVT i PE oraz zapobieganie nawrotom DVT i PE po początkowej terapii.
• Profilaktyka VTE po planowej operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego.
• Profilaktyka zdarzeń aterotrombotycznych: w skojarzeniu z niską dawką aspiryny, zmniejszenie ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, udar mózgu) u dorosłych z przewlekłą chorobą wieńcową lub objawową chorobą tętnic obwodowych z wysokim ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych.
• VTE u dzieci: leczenie i profilaktyka nawrotów VTE u dzieci od urodzenia do <18. roku życia; tromboprofilaktyka u dzieci w wieku ≥2 lat z wrodzoną wadą serca po procedurze Fontana.

• Nadwrażliwość na rywaroksaban lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Aktywne, klinicznie istotne krwawienie.
• Zmiany lub stany istotnie zwiększające ryzyko poważnego krwawienia (czynne lub niedawne owrzodzenia żołądkowo-jelitowe, nowotwory złośliwe o wysokim ryzyku krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawno przebyte zabiegi chirurgiczne mózgu/rdzenia/oka, niedawno przebyte krwawienie wewnątrzczaszkowe, żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub poważne zmiany naczyniowe wewnątrzkanałowe/wewnątrzmózgowe).
• Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym (z wyjątkiem określonych sytuacji przełączania lub gdy heparyna niefrakcjonowana jest stosowana w dawkach utrzymujących drożność cewnika).
• Choroba wątroby związana z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym pacjenci z marskością wątroby w klasie Child-Pugh B i C.
• Ciąża i karmienie piersią.
• Jednoczesne leczenie ostrego zespołu wieńcowego terapią przeciwpłytkową u pacjentów z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym.

Częste (≥1/100 do <1/10): niedokrwistość, zawroty głowy, ból głowy, krwotok (dziąsłowy, żołądkowo-jelitowy, moczowo-płciowy, oczny, skórny, pozabiegowy), krwawienia z nosa, krwiak, hipotonia, nudności, zaparcia, biegunka, wymioty, ból brzucha, świąd, wysypka, ból kończyn, gorączka, obrzęk obwodowy, zwiększenie aktywności transaminaz.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): trombocytopenia, alergiczne zapalenie skóry, omdlenie, tachykardia, suchość w jamie ustnej, dysfunkcja wątroby, pokrzywka, zaburzenia czynności nerek.

Rzadkie (<1/1000): żółtaczka, cholestaza, zapalenie wątroby, zespół Stevensa-Johnsona / toksyczna nekroliza naskórka, zespół DRESS, obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne.

Ryzyko krwawienia: dominującym sygnałem bezpieczeństwa jest krwotok. Nadmiar krwawień pozabiegowych w porównaniu z enoksaparyną obserwowano w chirurgii ortopedycznej (1,55% vs 1,39%).

• Silne inhibitory CYP3A4 i P-gp jednocześnie (przeciwgrzybicze azole — ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol — oraz inhibitory proteazy HIV, takie jak rytonawir): istotnie zwiększają ekspozycję na rywaroksaban; skojarzenie jest niezalecane.
• Silne induktory CYP3A4 i P-gp jednocześnie (ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, dziurawiec): istotnie zmniejszają ekspozycję na rywaroksaban; jednoczesnego stosowania należy unikać.
• Inne leki przeciwzakrzepowe (heparyny, LMWH, fondaparynuks, dabigatran, apiksaban, VKA): zwiększone ryzyko krwawienia; jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane poza określonymi scenariuszami przełączania.
• NLPZ i leki przeciwpłytkowe (w tym aspiryna i klopidogrel): addytywne ryzyko krwawienia.
• SSRI i SNRI: mogą umiarkowanie zwiększać ryzyko krwawienia.
• Sok grejpfrutowy: zawiera inhibitory CYP3A4; duże ilości mogą zwiększać ekspozycję.

Tabletkę 10 mg można przyjmować niezależnie od posiłku. Tabletki 15 mg i 20 mg należy przyjmować z posiłkiem, aby zapewnić pełną biodostępność. Tabletki połyka się w całości; jeśli pacjent nie może ich połknąć, można je rozkruszyć i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym bezpośrednio przed podaniem, a następnie zjeść posiłek.

Niezastawkowe migotanie przedsionków

• Dawka standardowa: 20 mg raz na dobę z posiłkiem.
• Dawka zmniejszona: 15 mg raz na dobę z posiłkiem u pacjentów z CrCl 15–49 mL/min.

Leczenie DVT/PE

• Początkowo (pierwsze 21 dni): 15 mg dwa razy na dobę z posiłkiem.
• Dawka podtrzymująca (od 22. dnia): 20 mg raz na dobę z posiłkiem.
• Przedłużona profilaktyka nawrotów (po co najmniej 6 miesiącach leczenia standardowego): 10 mg raz na dobę; lub 20 mg raz na dobę, gdy ryzyko krwawienia oceniane jest jako niskie, a ryzyko nawrotu wysokie.

Profilaktyka VTE po operacji stawu biodrowego lub kolanowego

• Dawka: 10 mg raz na dobę, rozpoczynając 6–10 godzin po operacji (po ustaleniu hemostazy).
• Czas trwania: 5 tygodni po wymianie stawu biodrowego; 2 tygodnie po wymianie stawu kolanowego.

Przewlekła choroba wieńcowa lub tętnic obwodowych

• Dawka: 2,5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z aspiryną 75–100 mg raz na dobę.

Zaburzenia czynności nerek

• CrCl ≥50 mL/min: bez dostosowania dawki.
• CrCl 15–49 mL/min: dostosowanie dawki jak powyżej; stosować z ostrożnością.
• CrCl <15 mL/min: niezalecane.

Zaburzenia czynności wątroby

• Łagodne (Child-Pugh A): bez dostosowania dawki.
• Umiarkowane lub ciężkie z koagulopatią: przeciwwskazane.

Pominięta dawka

• Schematy raz na dobę: przyjąć pominiętą dawkę natychmiast i kontynuować normalnie następnego dnia; nie podwajać.
• Schematy dwa razy na dobę: jeśli pominięcie zostanie zauważone tego samego dnia, przyjąć ją natychmiast; w fazie początkowej leczenia DVT/PE można przyjąć dwie dawki 15 mg razem tego samego dnia, aby nadrobić pominiętą dawkę.

Postępowanie w krwawieniu

Specyficzny środek odwracający andeksanet alfa jest zatwierdzony w przypadku zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia w trakcie leczenia rywaroksabanem. Opcje niespecyficzne obejmują czterościeżkowy koncentrat protrombiny (4F-PCC), węgiel aktywowany (w ciągu 2–8 godzin od przyjęcia) oraz leczenie podtrzymujące. Nie ma antidotum opartego na siarczanie protaminy ani witaminie K.

Zabiegi chirurgiczne i inwazyjne

Rywaroksaban należy zazwyczaj odstawić co najmniej 24 godziny przed zabiegami, z dłuższymi odstępami (≥48 godzin) dla zabiegów o wysokim ryzyku krwawienia, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub przy zabiegach podpajęczynówkowych/zewnątrzoponowych. Wznowić dopiero po potwierdzeniu hemostazy.

Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Ryzyko krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego jest zwiększone; wymagane są ścisłe reguły czasowe dotyczące cewników utrzymywanych w przestrzeni i dawkowania rywaroksabanu.

Ciąża i karmienie piersią

• Ciąża: przeciwwskazany — przenika przez łożysko; potencjał teratogenny i ryzyko krwawienia płodowego.
• Karmienie piersią: przeciwwskazany — przenika do mleka matki.

Osoby w podeszłym wieku

Brak specyficznego dostosowania dawki ze względu na sam wiek, ale czynność nerek pogarsza się z wiekiem; oceniać CrCl przed leczeniem i w jego trakcie. Zwiększone ryzyko krwawienia wymaga ściślejszego monitorowania.

Stosowanie u dzieci

Dawkowanie u dzieci opiera się na masie ciała i wykorzystuje postać granulatu do zawiesiny doustnej u młodszych lub lżejszych pacjentów. Przepisywanie u dzieci powinno odbywać się zgodnie ze wskazaniami specjalisty.

Uwagi dotyczące ziół i diety

Unikać ziół i suplementów o działaniu przeciwzakrzepowym lub przeciwpłytkowym (czosnek, imbir, borówka czarna, danshen, miłorząb japoński) oraz unikać dziurawca (silny induktor CYP3A4).

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Zgłaszano omdlenia i zawroty głowy; pacjenci doświadczający tych objawów nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Rozkruszone tabletki są stabilne w wodzie i w przecierze jabłkowym do 4 godzin.

Zazwyczaj 3 lata dla tabletek powlekanych. Nie stosować po upływie daty ważności wydrukowanej na opakowaniu.

Wymagana recepta (Rx).