Rivaroxaban

Rivaroxaban è un inibitore diretto, selettivo a piccola molecola del fattore X attivato (fattore Xa). Inibendo il fattore Xa, rivaroxaban interrompe sia la via intrinseca sia quella estrinseca della cascata coagulativa in un singolo punto critico di convergenza, sopprimendo la generazione di trombina e la successiva formazione del coagulo di fibrina. È stato il primo inibitore diretto orale del fattore Xa approvato per uso clinico.

Meccanismo d’azione

• Inibizione diretta, competitiva del fattore Xa: rivaroxaban si lega reversibilmente al sito attivo del fattore Xa, inibendo sia l’enzima libero sia il fattore Xa legato all’interno del complesso protrombinasi. La fase di amplificazione in cui una molecola di FXa genera circa 1.000 molecole di trombina è quindi fortemente attenuata.
• Nessun requisito di antitrombina III: a differenza di eparina non frazionata ed eparine a basso peso molecolare, rivaroxaban non richiede l’antitrombina III per esercitare il suo effetto anticoagulante, consentendo la somministrazione orale con farmacodinamica prevedibile.
• Nessun effetto diretto sulle piastrine: rivaroxaban non inibisce di per sé l’aggregazione piastrinica, sebbene la ridotta generazione di trombina riduca indirettamente l’attivazione piastrinica trombina-mediata.
• Monitoraggio della coagulazione: PT e aPTT sono prolungati in modo dose-dipendente, ma nessuno dei due test è raccomandato per il monitoraggio di routine. Saggi di attività anti-FXa calibrati possono essere utilizzati quando è necessaria una quantificazione (in perioperatorio, in caso di sospetto sovradosaggio o in pesi corporei estremi).

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido; picco plasmatico in 2–4 ore. La biodisponibilità della compressa da 10 mg supera l’80% sia a digiuno sia a stomaco pieno, mentre le compresse da 15 mg e 20 mg devono essere assunte con cibo per raggiungere la piena biodisponibilità — istruzione di dosaggio clinicamente importante.
• Volume di distribuzione: circa 50 L allo stato stazionario.
• Legame proteico: 92–95%, principalmente all’albumina plasmatica.
• Metabolismo: circa due terzi di una dose assorbita sono metabolizzati per via epatica, con CYP3A4, CYP3A5 e CYP2J2 come principali isoenzimi; la frazione restante è escreta immodificata.
• Emivita: emivita terminale 5–9 ore negli adulti; 11–13 ore nei pazienti anziani per il declino della funzione renale.
• Escrezione: circa due terzi è renale (36% come farmaco immodificato, 30% come metaboliti inattivi tramite secrezione tubulare attiva); il restante terzo è escreto con le feci.
• Clearance: clearance sistemica circa 10 L/h (farmaco a bassa clearance); clearance renale circa 3–4 L/h.
• Trasportatori: substrato della P-glicoproteina (P-gp) e di BCRP/ABCG2.

• Fibrillazione atriale non valvolare (NVAF): prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con uno o più fattori di rischio.
• Trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP): trattamento della TVP e dell’EP acute e prevenzione delle TVP/EP ricorrenti dopo il trattamento iniziale.
• Profilassi del TEV dopo interventi elettivi di sostituzione di anca o ginocchio.
• Prevenzione di eventi aterotrombotici: in combinazione con aspirina a basso dosaggio, riduzione del rischio di eventi cardiovascolari maggiori (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus) in adulti con coronaropatia cronica o arteriopatia periferica sintomatica ad alto rischio di eventi ischemici.
• TEV pediatrico: trattamento e prevenzione delle recidive di TEV in bambini dalla nascita a <18 anni; tromboprofilassi in bambini ≥2 anni con cardiopatia congenita dopo procedura di Fontan.

• Ipersensibilità a rivaroxaban o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Sanguinamento clinicamente significativo in atto.
• Lesioni o condizioni con significativo rischio di sanguinamento maggiore (ulcerazione GI in atto o recente, neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, chirurgia cerebrale/spinale/oculare recente, emorragia intracranica recente, varici esofagee, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o gravi anomalie vascolari intraspinali/intracerebrali).
• Trattamento concomitante con qualsiasi altro anticoagulante (eccetto in scenari di passaggio definiti o quando l’UFH è utilizzata alle dosi per il mantenimento del catetere).
• Patologia epatica associata a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, inclusi pazienti cirrotici con Child-Pugh B e C.
• Gravidanza e allattamento.
• Trattamento concomitante della sindrome coronarica acuta con terapia antiaggregante in pazienti con pregresso ictus o attacco ischemico transitorio.

Comuni (≥1/100, <1/10): anemia, vertigini, mal di testa, emorragia (gengivale, gastrointestinale, urogenitale, oculare, cutanea, post-procedurale), epistassi, ematoma, ipotensione, nausea, stipsi, diarrea, vomito, dolore addominale, prurito, eruzione cutanea, dolore agli arti, febbre, edema periferico, aumento delle transaminasi.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): trombocitopenia, dermatite allergica, sincope, tachicardia, secchezza delle fauci, disfunzione epatica, orticaria, insufficienza renale.

Rari (<1/1.000): ittero, colestasi, epatite, sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica, sindrome DRESS, angioedema, reazioni anafilattiche.

Rischio di sanguinamento: il principale segnale di sicurezza è l’emorragia. Un eccesso di emorragia post-procedurale rispetto a enoxaparina è stato osservato in chirurgia ortopedica (1,55% vs 1,39%).

• Forti inibitori duali del CYP3A4 e della P-gp (antifungini azolici — ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo — e inibitori della proteasi dell’HIV come ritonavir): aumentano sostanzialmente l’esposizione a rivaroxaban; l’associazione non è raccomandata.
• Forti induttori duali del CYP3A4 e della P-gp (rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni): riducono sostanzialmente l’esposizione a rivaroxaban; la co-somministrazione deve essere evitata.
• Altri anticoagulanti (eparine, EBPM, fondaparinux, dabigatran, apixaban, VKA): aumentato rischio di sanguinamento; la co-somministrazione è controindicata al di fuori di scenari di passaggio definiti.
• FANS e antiaggreganti (inclusi aspirina e clopidogrel): rischio additivo di sanguinamento.
• SSRI e SNRI: possono aumentare modestamente il rischio di sanguinamento.
• Succo di pompelmo: contiene inibitori del CYP3A4; grandi quantità possono aumentare l’esposizione.

La compressa da 10 mg può essere assunta con o senza cibo. Le compresse da 15 mg e 20 mg devono essere assunte con cibo per garantire la piena biodisponibilità. Le compresse sono deglutite intere; se il paziente non può deglutirle intere, possono essere triturate e mescolate con acqua o purea di mela immediatamente prima della somministrazione, seguite da cibo.

Fibrillazione atriale non valvolare

• Dose standard: 20 mg una volta al giorno con cibo.
• Dose ridotta: 15 mg una volta al giorno con cibo in pazienti con CrCl 15–49 mL/min.

Trattamento di TVP/EP

• Iniziale (primi 21 giorni): 15 mg due volte al giorno con cibo.
• Mantenimento (dal giorno 22): 20 mg una volta al giorno con cibo.
• Prevenzione estesa delle recidive (dopo almeno 6 mesi di trattamento standard): 10 mg una volta al giorno; oppure 20 mg una volta al giorno dove il rischio di sanguinamento è giudicato basso e il rischio di recidiva alto.

Profilassi del TEV dopo chirurgia di anca o ginocchio

• Dose: 10 mg una volta al giorno, a partire 6–10 ore dopo l’intervento (una volta stabilita l’emostasi).
• Durata: 5 settimane dopo la sostituzione dell’anca; 2 settimane dopo la sostituzione del ginocchio.

Coronaropatia o arteriopatia periferica cronica

• Dose: 2,5 mg due volte al giorno in associazione ad aspirina 75–100 mg una volta al giorno.

Insufficienza renale

• CrCl ≥50 mL/min: nessun aggiustamento di dose.
• CrCl 15–49 mL/min: aggiustamenti di dose come sopra; usare con cautela.
• CrCl <15 mL/min: non raccomandato.

Insufficienza epatica

• Lieve (Child-Pugh A): nessun aggiustamento di dose.
• Moderata o grave con coagulopatia: controindicata.

Dose dimenticata

• Regimi una volta al giorno: assumere la dose dimenticata immediatamente e proseguire normalmente il giorno successivo; non raddoppiare la dose.
• Regimi due volte al giorno: se la dose dimenticata è riconosciuta nello stesso giorno, assumerla immediatamente; due dosi da 15 mg possono essere assunte insieme nello stesso giorno per compensare una dose dimenticata durante la fase iniziale di trattamento di TVP/EP.

Gestione del sanguinamento

L’antidoto specifico andexanet alfa è approvato per emorragie pericolose per la vita o non controllate in corso di rivaroxaban. Le opzioni non specifiche includono concentrato di complesso protrombinico a quattro fattori (4F-PCC), carbone attivo (entro 2–8 ore dall’assunzione) e misure di supporto. Non vi è alcun antidoto basato su solfato di protamina o vitamina K.

Procedure chirurgiche e invasive

Rivaroxaban deve essere generalmente sospeso almeno 24 ore prima delle procedure, con intervalli più lunghi (≥48 ore) per procedure con elevato rischio di sanguinamento, nei pazienti con insufficienza renale o per procedure spinali/epidurali. Riprendere solo dopo la conferma dell’emostasi.

Anestesia spinale/epidurale

Il rischio di ematoma epidurale o spinale è aumentato; sono richieste regole rigorose di tempistica per i cateteri a permanenza e per il dosaggio di rivaroxaban.

Gravidanza e allattamento

• Gravidanza: controindicata — attraversa la placenta; potenziale teratogeno e rischio di sanguinamento fetale.
• Allattamento: controindicato — si distribuisce nel latte materno.

Anziani

Nessun aggiustamento di dose specifico per l’età, ma la funzione renale diminuisce con l’età; valutare la CrCl prima e durante il trattamento. L’aumento del rischio di sanguinamento richiede un monitoraggio più stretto.

Uso pediatrico

Il dosaggio nei bambini è basato sul peso corporeo e utilizza la formulazione in granuli per sospensione orale nei pazienti più piccoli o leggeri. La prescrizione pediatrica deve seguire la guida specialistica.

Considerazioni su erbe e dieta

Evitare erbe e integratori con attività anticoagulante o antiaggregante (aglio, zenzero, mirtillo, danshen, ginkgo biloba) ed evitare l’erba di San Giovanni (potente induttore del CYP3A4).

Effetti sulla guida

Sono state segnalate sincope e vertigini; i pazienti che manifestano tali effetti non devono guidare o utilizzare macchinari.

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale. Le compresse triturate sono stabili in acqua e in purea di mela per un massimo di 4 ore.

Tipicamente 3 anni per le compresse rivestite con film. Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Richiesta prescrizione medica (Rx).