Evolocumab

Evolocumab ist ein hochaffiner, vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der zirkulierendes PCSK9 neutralisiert — eine vorwiegend in der Leber sezernierte Serinprotease, die den LDL-Rezeptor in den lysosomalen Abbau lenkt. Durch Verhinderung der PCSK9-LDLR-Bindung stellt Evolocumab das Recycling des hepatischen LDL-Rezeptors an die Zelloberfläche wieder her und beschleunigt die Clearance von LDL-C aus dem Plasma.

Wirkmechanismus

• PCSK9-Biologie: Physiologisch binden hepatische LDL-Rezeptoren zirkulierendes LDL-C, internalisieren die Partikel, geben sie zum Abbau ins Lysosom und kehren anschließend wieder an die Zelloberfläche zurück. PCSK9 bindet LDLR bereits im Blut; der Komplex wird gemeinsam internalisiert, und PCSK9 leitet den LDLR statt zum Recycling in den lysosomalen Abbau — die Zahl an Oberflächen-LDLR sinkt, das zirkulierende LDL-C steigt.
• Familiäre Hypercholesterinämie: Viele Fälle gehen auf Gain-of-Function-Mutationen von PCSK9 (z. B. D374Y) zurück, die den LDLR-Abbau verstärken. Loss-of-Function-Varianten führen umgekehrt zu sehr niedrigen lebenslangen LDL-C-Werten und einem reduzierten kardiovaskulären Risiko — ein „natürliches Experiment“, das PCSK9 als therapeutisches Ziel validiert hat.
• Bindung durch Evolocumab: Evolocumab bindet an die katalytische Domäne von PCSK9 unmittelbar neben der LDLR-Bindungsstelle und blockiert die PCSK9-LDLR-Interaktion sterisch. Sowohl Wildtyp-PCSK9 als auch die Gain-of-Function-Mutante D374Y werden neutralisiert.
• Ausmaß der Wirkung: LDL-C-Senkungen von ca. 55–75 % zusätzlich zur maximal verträglichen Statintherapie, mit proportionalen Reduktionen von Apolipoprotein B und Lipoprotein(a) (~25 % Lp(a)-Senkung — einzigartig unter den LDL-senkenden Substanzklassen).
• Kardiovaskuläre Endpunkte: In der FOURIER-Studie (27.564 Patientinnen und Patienten mit atherosklerotischer KHK unter Statintherapie) reduzierte Evolocumab die schweren kardiovaskulären Ereignisse innerhalb von 2,2 Jahren um ca. 15 %; in der Open-Label-Verlängerung deutet sich ein progressiver Nutzenzuwachs an.

Pharmakokinetik

• Resorption: subkutane Bioverfügbarkeit beim Menschen geschätzt auf ~72 % (~82 % bei Javaneraffen); Spitzenplasmakonzentration ca. 3–4 Tage nach Injektion.
• Verteilung: begrenzte Gewebeverteilung, typisch für einen 142-kDa-IgG-Antikörper.
• Elimination: zweigleisig — zielmolekülvermittelte Clearance über die Bindung an lösliches PCSK9 (in therapeutischen Dosen sättigbar) und unspezifischer Abbau durch das retikuloendotheliale System; nicht-lineare, dosisabhängige Clearance.
• Effektive Halbwertszeit: ca. 11–17 Tage — unterstützt zweiwöchentliche oder monatliche Schemata.
• Keine klinisch relevante renale/hepatische Metabolisierung — Proteine werden zu Aminosäuren abgebaut.

• Bestehende atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankung bei Erwachsenen: Reduktion des Risikos für Myokardinfarkt, Schlaganfall und koronare Revaskularisation.
• Primäre Hyperlipidämie (einschließlich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie) bei Erwachsenen und pädiatrischen Patientinnen und Patienten ab 10 Jahren: als Ergänzung zu Diät und anderen lipidsenkenden Therapien zur Senkung des LDL-C.
• Homozygote familiäre Hypercholesterinämie (HoFH) bei Erwachsenen und pädiatrischen Patientinnen und Patienten ab 10 Jahren: als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Therapien. Hinweis: Das Ansprechen bei HoFH hängt von einer Restfunktion des LDLR ab — bei Personen mit Null/Null-Rezeptormutationen kann das Ansprechen minimal sein.

• Überempfindlichkeit gegen Evolocumab oder einen der sonstigen Bestandteile.

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Nasopharyngitis, obere Atemwegsinfektion, Influenza, Kopfschmerzen, Übelkeit, Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Reaktionen an der Injektionsstelle (am häufigsten Hämatome, Erythem, Blutung, Schmerz, Schwellung), Hautausschlag, Urtikaria, grippeähnliche Symptome.

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100): Überempfindlichkeitsreaktionen, Angioödem.

Langzeitdaten: In FOURIER und der Open-Label-Verlängerung zeigten sich keine Signale für kognitiven Abbau, neu auftretenden Diabetes, Katarakt oder muskuläre Nebenwirkungen, die auf die sehr niedrigen erreichten LDL-C-Werte zurückzuführen wären (manche Personen lagen unter 25 mg/dl).

Evolocumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper und wird nicht über CYP-Enzyme metabolisiert. Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit niedermolekularen Substanzen sind nicht zu erwarten. Pharmakodynamische Wechselwirkungen beschränken sich auf andere LDL-senkende Arzneimittel — additiv, nicht multiplikativ.

• Statine (Atorvastatin, Rosuvastatin, Simvastatin): Statine induzieren PCSK9, was das zirkulierende Substrat anhebt; dadurch wird die Evolocumab-Clearance leicht beschleunigt (~20 %), die klinische Wirkung bleibt jedoch erhalten — die Kombination ist Therapiestandard.
• Ezetimib: additive LDL-C-Senkung.
• Bempedoesäure, Inclisiran: begrenzte Kombinationsdaten — kumulativen Effekt und Kosten abwägen.

Keine relevanten Wechselwirkungen mit Nahrung oder Alkohol.

Evolocumab wird subkutan in Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm injiziert. Mit jeder Dosis Injektionsstellen rotieren. Das Injektionsgerät vor der Injektion ca. 30 Minuten Raumtemperatur annehmen lassen.

Hyperlipidämie und Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse (Erwachsene und pädiatrisch ab 10 Jahren)

• 140 mg alle 2 Wochen ODER 420 mg einmal monatlich — klinisch gleichwertige Schemata; Auswahl nach Patientenpräferenz und Adhärenzaspekten.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie (Erwachsene und pädiatrisch ab 10 Jahren)

• 420 mg einmal monatlich; sofern nach 12 Wochen kein klinisch relevantes Ansprechen erreicht wird, kann auf 420 mg alle 2 Wochen erhöht werden (auf HoFH beschränkt).

Niereninsuffizienz

Keine Dosisanpassung bei leichter bis mittelschwerer Insuffizienz. Bei schwerer Niereninsuffizienz und dialysepflichtiger Niereninsuffizienz liegen begrenzte Daten vor — proteinbasierte Therapien erfordern in der Regel keine renale Dosisanpassung.

Leberinsuffizienz

Keine Dosisanpassung bei leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz. Bei schwerer Insuffizienz liegen begrenzte Daten vor.

Vergessene Dosis

Sofern bis zur nächsten geplanten Dosis mehr als 7 Tage verbleiben, die Dosis sobald wie möglich verabreichen und das übliche Schema fortsetzen. Sofern bis zur nächsten geplanten Dosis weniger als 7 Tage verbleiben, die vergessene Dosis auslassen und das übliche Schema fortsetzen.

Injektionstechnik

Patientinnen, Patienten und Pflegepersonen sind in der subkutanen Selbstinjektion zu schulen — Auto-Injektor-Pen, Fertigspritze und körpergetragener Infusor haben jeweils eigene Anwendungsanweisungen. Nicht in Areale injizieren, in denen die Haut druckschmerzhaft, hämatomverändert, gerötet oder verhärtet ist; auch nicht in Narben oder Dehnungsstreifen.

Kühlkettenhandhabung

2–8 °C Lagerung einhalten. Das Präparat kann bei Bedarf bis zu 30 Tage bei Raumtemperatur (≤ 25 °C) in der Originalverpackung verbleiben. Nach Exposition gegenüber Raumtemperaturen > 30 Tage oder gegenüber > 25 °C verwerfen. Nicht einfrieren; nicht schütteln.

Überempfindlichkeit

Bei jeder Überempfindlichkeitsreaktion absetzen und klinisch indiziert behandeln. Nach einer früheren Überempfindlichkeit gegen Evolocumab keine erneute Exposition.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Schwangerschaft: keine ausreichenden Humandaten. IgG2-Antikörper überqueren bekanntlich im zweiten und dritten Trimenon die Plazenta. Nur bei eindeutiger Indikation anwenden; ein Absetzen kann vertretbar sein.
• Stillzeit: begrenzte Daten; Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich.

Pädiatrie

Zugelassen ab 10 Jahren für HeFH und HoFH. Außerhalb der familiären Hypercholesterinämie keine pädiatrische Indikation.

Ältere Patientinnen und Patienten

Keine spezifische Dosisanpassung.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Keine Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Im Kühlschrank (2–8 °C) in der Originalverpackung vor Licht geschützt lagern. Nicht einfrieren. Nicht schütteln. Nach Entnahme aus dem Kühlschrank kann Repatha bei Raumtemperatur (bis 25 °C) in der Originalverpackung aufbewahrt werden und muss innerhalb von 1 Monat verwendet werden.

Üblicherweise 36 Monate ab Herstellung; das Verfalldatum auf dem Produkt beachten. Innerhalb der Haltbarkeit gilt die 30-tägige Raumtemperaturfrist als einmalige Abweichung nach Entnahme aus dem Kühlschrank.

Verschreibungspflichtig (Rx). Kühlkettenlogistik für die Distribution zur Patientin/zum Patienten erforderlich.