Модуляторы CFTR при муковисцидозе: потенциаторы, корректоры и кому они предназначены

Муковисцидоз и белок CFTR

Муковисцидоз вызывается мутациями гена CFTR — муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости. CFTR — это канал в мембране эпителиальных клеток, переносящий через поверхность клетки ионы хлора, а вместе с ними воду. Когда он отсутствует или не работает, слизь, выстилающая дыхательные пути, протоки поджелудочной железы и кишечник, становится густой и вязкой, что приводит к хронической лёгочной инфекции, нарушению пищеварения и другим проявлениям болезни.

Известно более двух тысяч мутаций CFTR, но они делятся на несколько функциональных групп. При одних белок синтезируется, но не может нормально открываться: это мутации гейтинга (нарушения открытия канала), наиболее известная из которых — G551D. При самой распространённой мутации, F508del, белок неправильно свёрнут, большая его часть разрушается внутри клетки, не достигая поверхности, а та небольшая часть, что всё же достигает её, плохо открывается. Почти 90 процентов людей с муковисцидозом являются носителями хотя бы одного аллеля F508del.

Потенциаторы и корректоры

Модуляторы CFTR — это низкомолекулярные соединения, действующие на сам белок, и они бывают двух видов.

Потенциатор повышает вероятность того, что канал CFTR, уже находящийся на поверхности клетки, будет открыт. Ивакафтор — потенциатор в составе каждого одобренного модулятора.

Корректор помогает неправильно свёрнутому CFTR, прежде всего F508del-CFTR, свернуться достаточно правильно, чтобы избежать разрушения и достичь поверхности клетки, где на него затем может подействовать потенциатор. Лумакафтор был первым корректором; за ним последовали тезакафтор и элексакафтор, а тройная комбинация элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора — наиболее эффективная из доступных схем при F508del.

Одобренные препараты

• Ивакафтор в монотерапии (Kalydeco): потенциатор для пациентов с 1 месяца с хотя бы одной мутацией CFTR, чувствительной к ивакафтору, — изначально G551D, а теперь расширенный перечень мутаций гейтинга и мутаций с остаточной функцией, определённый в информации о лекарственном препарате.
• Лумакафтор/ивакафтор (Orkambi): первая комбинация корректора и потенциатора для пациентов с 1 года, несущих две копии F508del. Её клиническая польза реальна, но умеренна, и там, где доступна тройная комбинация, она в основном вытеснена.
• Тезакафтор/ивакафтор (Symkevi в ЕС, Symdeko в США): для пациентов с 6 лет с чувствительными мутациями; даёт меньше лекарственных взаимодействий и респираторных побочных эффектов, чем лумакафтор.
• Элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор (Kaftrio в ЕС, Trikafta в США): тройная комбинация для пациентов с 2 лет с хотя бы одним аллелем F508del или другой чувствительной мутацией; текущий стандарт лечения для большинства людей с муковисцидозом.

Ивакафтор и лумакафтор/ивакафтор имеют полные страницы в нашем каталоге. Одобренные перечни мутаций, возрастные пороги и дозы по весовым категориям различаются между ЕС и США и регулярно обновляются; авторитетным источником является информация о конкретном лекарственном препарате.

Кому показано лечение

Право на лечение определяется двумя фактами: генотипом CFTR пациента, установленным генетическим тестированием, и возрастом пациента. Лечение начинает и контролирует центр муковисцидоза, который также организует описанный ниже мониторинг. Поскольку чувствительность определяется для каждой мутации отдельно, до назначения любого из этих препаратов необходимо заключение о генотипе.

Как они применяются, взаимодействия и мониторинг

Все эти препараты принимаются внутрь — в виде таблеток или, для детей младшего возраста, в виде гранул, дозируемых по массе тела и смешиваемых с мягкой пищей. Каждую дозу принимают с пищей, содержащей жиры, поскольку натощак препарат всасывается плохо.

Ивакафтор и его молекулы-партнёры метаболизируются печёночным ферментом CYP3A, что создаёт два важных взаимодействия. Сильные индукторы CYP3A, такие как рифампицин, карбамазепин, фенитоин и зверобой, снижают экспозицию настолько, что совместное применение не рекомендуется. Сильные ингибиторы, такие как кетоконазол, итраконазол и кларитромицин, повышают её, и для таких комбинаций информация о лекарственном препарате предусматривает снижение частоты приёма. Лумакафтор сам является сильным индуктором CYP3A и может ослаблять действие гормональных контрацептивов и других препаратов.

Информация о лекарственном препарате требует проведения печёночных проб до начала лечения, с определённой периодичностью в течение первого года и затем ежегодно, а также офтальмологических осмотров у детей, поскольку у молодых пациентов, получавших схемы с ивакафтором, сообщалось о катаракте. Частые побочные эффекты включают головную боль, симптомы со стороны верхних дыхательных путей, боль в животе, диарею и сыпь; описаны также дискомфорт в грудной клетке и одышка в начале лечения лумакафтором/ивакафтором.

Хранение и поставка

Модуляторы CFTR не требуют холодовой цепи: таблетки и гранулы хранятся при комнатной температуре в соответствии с указаниями на упаковке и перевозятся как обычные посылки. Здесь важна непрерывность, поскольку лечение пожизненное, а перерывы приводят к снижению функции лёгких. В запросе следует указать точное наименование препарата, дозировку, размер упаковки и продолжительность лечения, и он должен сопровождаться действительным рецептом лечащего врача. Правила страны назначения в отношении рецептурных препаратов проверяются до отправки.