CFTR-modulatoren bij cystische fibrose: potentiators, correctors en voor wie ze bedoeld zijn

Cystische fibrose en het CFTR-eiwit

Cystische fibrose wordt veroorzaakt door mutaties in het gen voor CFTR, de cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. CFTR is een kanaal in de membraan van epitheelcellen dat chloride, en daarmee water, over het celoppervlak verplaatst. Wanneer het ontbreekt of niet werkt, wordt het slijm dat de luchtwegen, de alvleesklierkanalen en de darm bekleedt dik en taai, wat leidt tot chronische longinfecties, spijsverteringsproblemen en de andere kenmerken van de ziekte.

Er zijn meer dan tweeduizend CFTR-mutaties bekend, maar ze vallen in enkele functionele groepen uiteen. Bij sommige wordt het eiwit wel gemaakt maar kan het niet goed openen: dit zijn gating-mutaties, waarvan G551D de bekendste is. Bij de meest voorkomende mutatie, F508del, is het eiwit verkeerd gevouwen, wordt het grootste deel ervan in de cel afgebroken voordat het het oppervlak bereikt, en opent het weinige dat wel aankomt slecht. Bijna 90 procent van de mensen met cystische fibrose draagt ten minste één F508del-allel.

Potentiators en correctors

CFTR-modulatoren zijn kleine moleculen die op het eiwit zelf werken, en er zijn twee soorten.

Een potentiator verhoogt de kans dat een CFTR-kanaal dat zich al aan het celoppervlak bevindt, open is. Ivacaftor is de potentiator in elk goedgekeurd modulatorproduct.

Een corrector helpt verkeerd gevouwen CFTR, vooral F508del-CFTR, zich goed genoeg te vouwen om aan afbraak te ontsnappen en het celoppervlak te bereiken, waar een potentiator er vervolgens op kan werken. Lumacaftor was de eerste corrector; tezacaftor en elexacaftor volgden, en de drievoudige combinatie van elexacaftor, tezacaftor en ivacaftor is het meest werkzame beschikbare regime bij F508del.

De goedgekeurde producten

• Ivacaftor alleen (Kalydeco): een potentiator voor patiënten vanaf 1 maand met ten minste één CFTR-mutatie die op ivacaftor reageert, oorspronkelijk G551D en inmiddels een langere lijst gating- en restfunctiemutaties die in de productinformatie is gedefinieerd.
• Lumacaftor/ivacaftor (Orkambi): de eerste corrector-potentiatorcombinatie, voor patiënten vanaf 1 jaar met twee kopieën van F508del. Het klinische voordeel is reëel maar bescheiden, en waar de drievoudige combinatie beschikbaar is, is het grotendeels verdrongen.
• Tezacaftor/ivacaftor (Symkevi in de EU, Symdeko in de VS): voor patiënten vanaf 6 jaar met responsieve mutaties, met minder geneesmiddelinteracties en respiratoire bijwerkingen dan lumacaftor.
• Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Kaftrio in de EU, Trikafta in de VS): de drievoudige combinatie, voor patiënten vanaf 2 jaar met ten minste één F508del-allel of een andere responsieve mutatie, en de huidige standaardbehandeling voor de meeste mensen met cystische fibrose.

Ivacaftor en lumacaftor/ivacaftor hebben volledige geneesmiddelpagina’s in onze catalogus. De goedgekeurde mutatielijsten, leeftijdsgrenzen en gewichtsafhankelijke doses verschillen tussen de EU en de VS en worden regelmatig bijgewerkt; de productinformatie van het specifieke product is de gezaghebbende bron.

Wie in aanmerking komt

Of iemand in aanmerking komt, berust op twee feiten: het CFTR-genotype van de patiënt, vastgesteld door genetisch onderzoek, en de leeftijd van de patiënt. De behandeling wordt gestart en begeleid door een CF-centrum, dat ook de hieronder beschreven controles regelt. Omdat de respons per mutatie is gedefinieerd, is een genotyperapport nodig voordat een van deze producten kan worden voorgeschreven.

Gebruik, interacties en controles

Al deze producten worden via de mond ingenomen, als tabletten of, voor jonge kinderen, als gewichtsafhankelijk gedoseerd granulaat gemengd door zacht voedsel. Elke dosis wordt ingenomen met vetbevattend voedsel, omdat de opname op een lege maag slecht is.

Ivacaftor en zijn partnermoleculen worden gemetaboliseerd door het leverenzym CYP3A, wat twee belangrijke interacties oplevert. Sterke CYP3A-inductoren zoals rifampicine, carbamazepine, fenytoïne en sint-janskruid verlagen de blootstelling zodanig dat gelijktijdig gebruik niet wordt aanbevolen. Sterke remmers zoals ketoconazol, itraconazol en claritromycine verhogen haar, en de productinformatie schrijft voor deze combinaties een lagere doseringsfrequentie voor. Lumacaftor is zelf een sterke CYP3A-inductor en kan het effect van hormonale anticonceptiva en andere geneesmiddelen verminderen.

De productinformatie vraagt om leverfunctietests vóór de behandeling, met tussenpozen tijdens het eerste jaar en daarna jaarlijks, en om oogonderzoek bij kinderen, omdat cataract is gemeld bij jonge patiënten die met ivacaftorbevattende regimes werden behandeld. Vaak voorkomende bijwerkingen zijn hoofdpijn, klachten van de bovenste luchtwegen, buikpijn, diarree en huiduitslag; ook een beklemd gevoel op de borst en kortademigheid bij de start van de behandeling met lumacaftor/ivacaftor zijn beschreven.

Bewaring en inkoop

CFTR-modulatoren zijn geen koelketengeneesmiddelen: de tabletten en het granulaat worden op kamertemperatuur bewaard zoals op de verpakking aangegeven, en ze worden als gewone pakketten verzonden. Wat wel telt, is continuïteit, want de behandeling is levenslang en onderbrekingen laten de longfunctie dalen. Een aanvraag moet het exacte product, de sterkte, de verpakkingsgrootte en de behandelperiode vermelden en moet vergezeld gaan van een geldig recept van de behandelend arts. De regels van het land van bestemming voor receptplichtige geneesmiddelen worden vóór verzending gecontroleerd.