CFTR-Modulatoren bei Mukoviszidose: Potentiatoren, Korrektoren und für wen sie bestimmt sind

Mukoviszidose und das CFTR-Protein

Mukoviszidose wird durch Mutationen im Gen für CFTR verursacht, den Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator. CFTR ist ein Kanal in der Membran von Epithelzellen, der Chlorid und mit ihm Wasser über die Zelloberfläche transportiert. Fehlt er oder funktioniert er nicht, wird der Schleim, der Atemwege, Pankreasgänge und Darm auskleidet, zäh und klebrig, was zu chronischen Lungeninfektionen, Verdauungsinsuffizienz und den übrigen Merkmalen der Erkrankung führt.

Mehr als zweitausend CFTR-Mutationen sind bekannt, doch sie lassen sich in wenige funktionelle Gruppen einteilen. Bei manchen wird das Protein gebildet, kann sich aber nicht richtig öffnen: Das sind Gating-Mutationen, von denen G551D die bekannteste ist. Bei der häufigsten Mutation, F508del, ist das Protein fehlgefaltet, der Großteil wird in der Zelle abgebaut, bevor er die Oberfläche erreicht, und das Wenige, das ankommt, öffnet sich schlecht. Fast 90 Prozent der Menschen mit Mukoviszidose tragen mindestens ein F508del-Allel.

Potentiatoren und Korrektoren

CFTR-Modulatoren sind kleine Moleküle, die auf das Protein selbst wirken, und es gibt sie in zwei Arten.

Ein Potentiator erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass ein bereits an der Zelloberfläche befindlicher CFTR-Kanal geöffnet ist. Ivacaftor ist der Potentiator in jedem zugelassenen Modulatorprodukt.

Ein Korrektor hilft fehlgefaltetem CFTR, vor allem F508del-CFTR, sich so weit zu falten, dass es dem Abbau entgeht und die Zelloberfläche erreicht, wo ein Potentiator dann auf es wirken kann. Lumacaftor war der erste Korrektor; Tezacaftor und Elexacaftor folgten, und die Dreifachkombination aus Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor ist das wirksamste verfügbare Regime bei F508del.

Die zugelassenen Produkte

• Ivacaftor allein (Kalydeco): ein Potentiator für Patientinnen und Patienten ab 1 Monat mit mindestens einer auf Ivacaftor ansprechenden CFTR-Mutation, ursprünglich G551D und inzwischen eine längere Liste von Gating- und Restfunktionsmutationen, die in der Fachinformation definiert ist.
• Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi): die erste Korrektor-Potentiator-Kombination, für Patientinnen und Patienten ab 1 Jahr mit zwei Kopien von F508del. Der klinische Nutzen ist real, aber bescheiden, und dort, wo die Dreifachkombination verfügbar ist, ist es weitgehend abgelöst.
• Tezacaftor/Ivacaftor (Symkevi in der EU, Symdeko in den USA): für Patientinnen und Patienten ab 6 Jahren mit ansprechenden Mutationen, mit weniger Arzneimittelwechselwirkungen und respiratorischen Nebenwirkungen als Lumacaftor.
• Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (Kaftrio in der EU, Trikafta in den USA): die Dreifachkombination, für Patientinnen und Patienten ab 2 Jahren mit mindestens einem F508del-Allel oder einer anderen ansprechenden Mutation, und der derzeitige Behandlungsstandard für die meisten Menschen mit Mukoviszidose.

Ivacaftor und Lumacaftor/Ivacaftor haben vollständige Medikamentenseiten in unserem Katalog. Die zugelassenen Mutationslisten, Altersgrenzen und gewichtsabhängigen Dosierungen unterscheiden sich zwischen der EU und den USA und werden regelmäßig aktualisiert; die Fachinformation des konkreten Produkts ist die maßgebliche Quelle.

Wer infrage kommt

Die Eignung beruht auf zwei Tatsachen: dem durch einen Gentest ermittelten CFTR-Genotyp und dem Alter. Die Behandlung wird von einem Mukoviszidose-Zentrum eingeleitet und überwacht, das auch die unten beschriebenen Kontrolluntersuchungen organisiert. Da das Ansprechen Mutation für Mutation definiert ist, wird ein Genotyp-Befund benötigt, bevor eines dieser Produkte verschrieben werden kann.

Anwendung, Wechselwirkungen und Kontrolluntersuchungen

Alle diese Produkte werden oral eingenommen, als Tabletten oder, bei Kleinkindern, als gewichtsabhängig dosiertes Granulat, das in weiche Nahrung gemischt wird. Jede Dosis wird mit fetthaltiger Nahrung eingenommen, weil die Resorption auf nüchternen Magen schlecht ist.

Ivacaftor und seine Partnermoleküle werden über das Leberenzym CYP3A verstoffwechselt, was zwei wichtige Wechselwirkungen erzeugt. Starke CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut senken die Exposition so weit, dass die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird. Starke Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol und Clarithromycin erhöhen sie, und die Fachinformation legt für diese Kombinationen eine verringerte Dosierungshäufigkeit fest. Lumacaftor ist selbst ein starker CYP3A-Induktor und kann die Wirkung hormoneller Kontrazeptiva und anderer Arzneimittel abschwächen.

Die Fachinformation verlangt Leberfunktionstests vor der Behandlung, in Abständen während des ersten Jahres und danach jährlich sowie Augenuntersuchungen bei Kindern, weil bei jungen Patientinnen und Patienten unter ivacaftorhaltigen Regimen Katarakte berichtet wurden. Häufige Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Symptome der oberen Atemwege, Bauchschmerzen, Durchfall und Hautausschlag; Beschwerden im Brustkorb und Kurzatmigkeit zu Beginn der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor sind ebenfalls beschrieben.

Lagerung und Beschaffung

CFTR-Modulatoren sind keine Kühlkettenarzneimittel: Tabletten und Granulat werden gemäß den Angaben auf der Packung bei Raumtemperatur gelagert und als gewöhnliche Pakete versendet. Entscheidend ist stattdessen die Kontinuität, denn die Behandlung ist lebenslang, und Unterbrechungen lassen die Lungenfunktion sinken. Eine Anfrage sollte das genaue Produkt, die Stärke, die Packungsgröße und den Behandlungszeitraum nennen und muss von einem gültigen Rezept der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes begleitet sein. Die Bestimmungen des Bestimmungslandes für verschreibungspflichtige Arzneimittel werden vor dem Versand geprüft.