Modulatory CFTR w mukowiscydozie: potentiatory, korektory i dla kogo są przeznaczone

Mukowiscydoza i białko CFTR

Mukowiscydozę wywołują mutacje w genie CFTR, kodującym błonowy regulator przewodnictwa (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). CFTR to kanał w błonie komórek nabłonkowych, który przenosi przez powierzchnię komórki jony chlorkowe, a wraz z nimi wodę. Gdy go brakuje lub nie działa, śluz wyściełający drogi oddechowe, przewody trzustkowe i jelito staje się gęsty i lepki, co prowadzi do przewlekłych zakażeń płuc, niewydolności trawienia i pozostałych cech choroby.

Znanych jest ponad dwa tysiące mutacji CFTR, ale dzielą się one na kilka grup funkcjonalnych. W niektórych białko powstaje, ale nie może prawidłowo się otwierać: to mutacje bramkowania, z których najbardziej znana jest G551D. W najczęstszej mutacji, F508del, białko jest nieprawidłowo sfałdowane, większość jest niszczona wewnątrz komórki, zanim dotrze na jej powierzchnię, a ta niewielka część, która dociera, otwiera się słabo. Niemal 90 procent osób z mukowiscydozą ma co najmniej jeden allel F508del.

Potentiatory i korektory

Modulatory CFTR to małe cząsteczki działające na samo białko i występują w dwóch rodzajach.

Potentiator zwiększa prawdopodobieństwo, że kanał CFTR znajdujący się już na powierzchni komórki jest otwarty. Iwakaftor jest potentiatorem w każdym dopuszczonym produkcie z grupy modulatorów.

Korektor pomaga nieprawidłowo sfałdowanemu CFTR, przede wszystkim F508del-CFTR, sfałdować się na tyle dobrze, aby uniknąć zniszczenia i dotrzeć na powierzchnię komórki, gdzie może na niego zadziałać potentiator. Lumakaftor był pierwszym korektorem; po nim pojawiły się tezakaftor i eleksakaftor, a potrójne skojarzenie eleksakaftoru, tezakaftoru i iwakaftoru jest najskuteczniejszym dostępnym schematem w mutacji F508del.

Dopuszczone produkty

• Sam iwakaftor (Kalydeco): potentiator dla pacjentów od 1. miesiąca życia z co najmniej jedną mutacją CFTR odpowiadającą na iwakaftor, pierwotnie G551D, a obecnie dłuższą listą mutacji bramkowania i mutacji z zachowaną funkcją resztkową, określoną w informacji o produkcie.
• Lumakaftor/iwakaftor (Orkambi): pierwsze skojarzenie korektora z potentiatorem, dla pacjentów od 1. roku życia z dwiema kopiami F508del. Jego korzyść kliniczna jest rzeczywista, lecz umiarkowana, i tam, gdzie dostępne jest skojarzenie potrójne, został w dużej mierze zastąpiony.
• Tezakaftor/iwakaftor (Symkevi w UE, Symdeko w USA): dla pacjentów od 6. roku życia z mutacjami odpowiadającymi na leczenie, z mniejszą liczbą interakcji lekowych i działań niepożądanych ze strony układu oddechowego niż lumakaftor.
• Eleksakaftor/tezakaftor/iwakaftor (Kaftrio w UE, Trikafta w USA): skojarzenie potrójne, dla pacjentów od 2. roku życia z co najmniej jednym allelem F508del lub inną mutacją odpowiadającą na leczenie, obecny standard leczenia większości osób z mukowiscydozą.

Iwakaftor i lumakaftor/iwakaftor mają pełne strony leków w naszym katalogu. Zatwierdzone listy mutacji, progi wiekowe i dawki zależne od masy ciała różnią się między UE a USA i są regularnie aktualizowane; miarodajnym źródłem jest informacja o konkretnym produkcie.

Kto kwalifikuje się do leczenia

Kwalifikacja opiera się na dwóch faktach: genotypie CFTR pacjenta, ustalonym w badaniu genetycznym, oraz wieku pacjenta. Leczenie rozpoczyna i nadzoruje ośrodek leczenia mukowiscydozy, który organizuje również opisane poniżej badania kontrolne. Ponieważ odpowiedź na leczenie jest zdefiniowana dla każdej mutacji z osobna, przed przepisaniem któregokolwiek z tych produktów potrzebny jest wynik badania genotypu.

Sposób przyjmowania, interakcje i monitorowanie

Wszystkie te produkty przyjmuje się doustnie, w postaci tabletek lub, u małych dzieci, granulatu dawkowanego według masy ciała i mieszanego z miękkim pokarmem. Każdą dawkę przyjmuje się z pokarmem zawierającym tłuszcz, ponieważ wchłanianie na czczo jest słabe.

Iwakaftor i cząsteczki z nim skojarzone są metabolizowane przez enzym wątrobowy CYP3A, co powoduje dwie ważne interakcje. Silne induktory CYP3A, takie jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca, obniżają ekspozycję do tego stopnia, że jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Silne inhibitory, takie jak ketokonazol, itrakonazol i klarytromycyna, zwiększają ją, a informacja o produkcie określa dla tych skojarzeń zmniejszoną częstość dawkowania. Lumakaftor sam jest silnym induktorem CYP3A i może osłabiać działanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych oraz innych leków.

Informacja o produkcie wymaga badań czynności wątroby przed leczeniem, okresowo w pierwszym roku, a następnie corocznie, oraz badań okulistycznych u dzieci, ponieważ u młodych pacjentów leczonych schematami zawierającymi iwakaftor zgłaszano zaćmę. Częste działania niepożądane obejmują ból głowy, objawy ze strony górnych dróg oddechowych, ból brzucha, biegunkę i wysypkę; opisano również dyskomfort w klatce piersiowej i duszność na początku leczenia lumakaftorem/iwakaftorem.

Przechowywanie i pozyskiwanie

Modulatory CFTR nie są lekami wymagającymi łańcucha chłodniczego: tabletki i granulat przechowuje się w temperaturze pokojowej zgodnie ze wskazówkami na opakowaniu i wysyła jako zwykłe przesyłki. Liczy się natomiast ciągłość, ponieważ leczenie trwa całe życie, a przerwy prowadzą do spadku czynności płuc. Zapytanie powinno zawierać dokładny produkt, moc, wielkość opakowania i okres leczenia oraz musi być poparte ważną receptą od lekarza prowadzącego. Przepisy kraju przeznaczenia dotyczące leków na receptę są weryfikowane przed wysyłką.