Modulatori del CFTR nella fibrosi cistica: potenziatori, correttori e a chi sono destinati

La fibrosi cistica e la proteina CFTR

La fibrosi cistica è causata da mutazioni del gene che codifica il CFTR, il regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica. Il CFTR è un canale nella membrana delle cellule epiteliali che trasporta il cloruro, e con esso l’acqua, attraverso la superficie cellulare. Quando manca o non funziona, il muco che riveste le vie aeree, i dotti pancreatici e l’intestino diventa denso e appiccicoso, con conseguenti infezioni polmonari croniche, insufficienza digestiva e le altre manifestazioni della malattia.

Sono note più di duemila mutazioni del CFTR, ma rientrano in pochi gruppi funzionali. In alcune la proteina viene prodotta ma non riesce ad aprirsi correttamente: sono le mutazioni di gating, di cui G551D è la più nota. Nella mutazione più comune, F508del, la proteina è mal ripiegata, la maggior parte viene distrutta all’interno della cellula prima di raggiungere la superficie, e la piccola quota che vi arriva si apre male. Quasi il 90 per cento delle persone con fibrosi cistica è portatrice di almeno un allele F508del.

Potenziatori e correttori

I modulatori del CFTR sono piccole molecole che agiscono sulla proteina stessa, e sono di due tipi.

Un potenziatore aumenta la probabilità che un canale CFTR già presente sulla superficie cellulare sia aperto. Ivacaftor è il potenziatore contenuto in ogni modulatore approvato.

Un correttore aiuta il CFTR mal ripiegato, soprattutto il CFTR-F508del, a ripiegarsi abbastanza bene da sfuggire alla distruzione e raggiungere la superficie cellulare, dove un potenziatore può poi agire su di esso. Lumacaftor è stato il primo correttore; sono seguiti tezacaftor ed elexacaftor, e la triplice associazione di elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor è il regime più efficace disponibile per F508del.

I prodotti approvati

• Ivacaftor da solo (Kalydeco): un potenziatore per pazienti a partire da 1 mese di età con almeno una mutazione del CFTR che risponde a ivacaftor, originariamente G551D e oggi un elenco più lungo di mutazioni di gating e a funzione residua definito nelle informazioni sul prodotto.
• Lumacaftor/ivacaftor (Orkambi): la prima associazione correttore-potenziatore, per pazienti a partire da 1 anno di età portatori di due copie di F508del. Il suo beneficio clinico è reale ma modesto, ed è in gran parte superato dove è disponibile la triplice associazione.
• Tezacaftor/ivacaftor (Symkevi nell’UE, Symdeko negli Stati Uniti): per pazienti a partire da 6 anni di età con mutazioni responsive, con meno interazioni farmacologiche ed effetti indesiderati respiratori rispetto a lumacaftor.
• Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Kaftrio nell’UE, Trikafta negli Stati Uniti): la triplice associazione, per pazienti a partire da 2 anni di età con almeno un allele F508del o un’altra mutazione responsiva, e l’attuale standard di cura per la maggior parte delle persone con fibrosi cistica.

Ivacaftor e lumacaftor/ivacaftor hanno pagine di farmaco complete nel nostro catalogo. Gli elenchi delle mutazioni approvate, le soglie di età e le dosi per fasce di peso differiscono tra UE e Stati Uniti e vengono aggiornati regolarmente; le informazioni sul prodotto specifico sono la fonte autorevole.

Chi è idoneo

L’idoneità si basa su due elementi: il genotipo CFTR del paziente, stabilito mediante test genetico, e l’età del paziente. Il trattamento viene avviato e supervisionato da un centro per la fibrosi cistica, che organizza anche il monitoraggio descritto di seguito. Poiché la responsività è definita mutazione per mutazione, prima che uno di questi prodotti possa essere prescritto è necessario un referto del genotipo.

Modalità di assunzione, interazioni e monitoraggio

Tutti questi prodotti si assumono per bocca, come compresse o, per i bambini piccoli, come granuli dosati per fasce di peso mescolati a un alimento morbido. Ogni dose va assunta con alimenti contenenti grassi, perché l’assorbimento a stomaco vuoto è scarso.

Ivacaftor e le molecole a esso associate sono metabolizzati dall’enzima epatico CYP3A, il che genera due interazioni importanti. I forti induttori del CYP3A, come rifampicina, carbamazepina, fenitoina e iperico, riducono l’esposizione al punto che la co-somministrazione non è raccomandata. I forti inibitori, come ketoconazolo, itraconazolo e claritromicina, la aumentano, e le informazioni sul prodotto specificano frequenze di somministrazione ridotte per queste associazioni. Lumacaftor è esso stesso un forte induttore del CYP3A e può ridurre l’effetto dei contraccettivi ormonali e di altri farmaci.

Le informazioni sul prodotto richiedono esami della funzionalità epatica prima del trattamento, a intervalli durante il primo anno e successivamente ogni anno, nonché esami oculistici nei bambini, perché sono state segnalate cataratte in pazienti giovani trattati con regimi contenenti ivacaftor. Gli effetti indesiderati comuni comprendono cefalea, sintomi delle vie respiratorie superiori, dolore addominale, diarrea ed eruzione cutanea; sono descritti anche fastidio toracico e dispnea all’inizio del trattamento con lumacaftor/ivacaftor.

Conservazione e approvvigionamento

I modulatori del CFTR non sono farmaci a catena del freddo: le compresse e i granuli si conservano a temperatura ambiente come indicato sulla confezione e vengono spediti come pacchi ordinari. Ciò che conta, invece, è la continuità, perché il trattamento dura tutta la vita e le interruzioni lasciano peggiorare la funzionalità polmonare. Una richiesta dovrebbe indicare il prodotto esatto, il dosaggio, la dimensione della confezione e il periodo di trattamento, e deve essere accompagnata da una prescrizione valida del medico curante. Le regole del paese di destinazione sui farmaci con obbligo di prescrizione vengono verificate prima della spedizione.